Модуляция активности rage и CD147 при церебральной амилоидной ангиопатии in vitro

Введение. В рамках изучения болезни Альцгеймера (БА) все большую актуальность приобретает проблема причинно-следственной связи между нейродегенеративными изменениями и сопровождающей их амилоидной ангиопатией. Накопленный багаж клинических данных указывает на то, что в патогенез БА важный вклад вносят нарушения со стороны нейроваскулярной единицы, в том числе нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), микроциркуляции, метаболического сопряжения клеток.

Цель. Изучение молекулярных механизмов нарушения церебральной микроциркуляции и структурно-функциональной целостности ГЭБ в экспериментальных моделях БА in vitro при модуляции активности CD147 и RAGE.

Материалы и методы. Исследование провели на мышах линии C57BL/6 с формированием у животных модели БА in vivo. Далее произвели изоляцию и культивирование первичных клеток головного мозга, модуляцию активности CD147 и RAGE в клетках эндотелия in vitro с помощью siRNA CD147, siRNA RAGE, циклофилина А и Aβ1-42 и cформировали модель ГЭБ in vitro. В модели ГЭБ in vitro оценили трансэндотелиальное электрическое сопротивление. В культурах эндотелиальных клеток оценили относительное количество молекул-маркеров ангиогенеза и экспрессию гена APP. Статистическую обработку полученных результатов провели методами непараметрической статистики с помощью критерия Манна – Уитни для сравнения показателей в независимых выборках и с помощью критерия Уилкоксона для сравнения зависимых выборок. Уровень статистической значимости различий p ≤ 0,05.

Результаты и обсуждение. Блокирование экспрессии RAGE привело к статистически значимому увеличению показателей ТЭС, интенсификации ангиогенеза и снижению уровня экспрессии APP. Одновременно с этим, блокирование CD147 хотя и привело к увеличению показателей ТЭС, но также характеризовалось противоречивым действием на неоангиогенез и увеличением экспрессии APP.

Заключение. Анализируя полученные данные, можно сделать вывод, что подавление экспрессии RAGE и CD147 в клетках церебральных микрососудов может стать перспективным методом снижения их патологической проницаемости.

1. Langen U. H., Ayloo S., Gu C. Development and Cell Biology of the Blood-Brain Barrier. Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2019;35:591–613. DOI: 10.1146/annurev-cellbio-100617-062608.

2. Iadecola C. The Neurovascular Unit Coming of Age: A Journey through Neurovascular Coupling in Health and Disease. Neuron. 2017;96(1):17–42. DOI: 10.1016/j.neuron.2017.07.030.

3. Gallardo G., Holtzman D. M. Amyloid-β and Tau at the Crossroads of Alzheimer’s Disease. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2019;1184:187–203. DOI: 10.1007/978-981-32-9358-8_16.

4. Graham W. V., Bonito-Oliva A., Sakmar T. P. Update on Alzheimer’s Disease Therapy and Prevention Strategies. Annual Review of Medicine. 2017;68:413–430. DOI: 10.1146/annurev-med-042915-103753.

5. Kisler K., Nelson A. R., Montagne A., Zlokovic B. V. Cerebral blood flow regulation and neurovascular dysfunction in Alzheimer disease. Nature Reviews Neuroscience. 2017;18(7):419–434. DOI: 10.1038/nrn.2017.48.

6. Yamazaki Y., Kanekiyo T. Blood-Brain Barrier Dysfunction and the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(9):1965. DOI: 10.3390/ijms18091965.

7. Liu X., Hou D., Lin F., Luo J., Xie J., Wang Y., Tian Y. The role of neurovascular unit damage in the occurrence and development of Alzheimer’s disease. Reviews in the Neurosciences. 2019;30(5):477–484. DOI: 10.1515/revneuro-2018-0056.

8. Iturria-Medina Y., Sotero R. C., Toussaint P. J., Mateos-Pérez J. M., Evans A. C. Early role of vascular dysregulation on late-onset Alzheimer’s disease based on multifactorial data-driven analysis. Nature Communications. 2016;7:11934. DOI: 10.1038/ncomms11934.

9. Cisternas P., Taylor X., Lasagna-Reeves C. A. The Amyloid-Tau-Neuroinflammation Axis in the Context of Cerebral Amyloid Angiopathy. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(24):6319. DOI: 10.3390/ijms20246319.

10. Wang H., Lv J. J., Zhao Y., Wei H. L., Zhang T. J., Yang H. J., Chen Z. N., Jiang J. L. Endothelial genetic deletion of CD147 induces changes in the dual function of the blood-brain barrier and is implicated in Alzheimer’s disease. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2021;27(9):1048–63. DOI: 10.1111/cns.13659.

11. Kong Y., Liu C., Zhou Y., Qi J., Zhang C., Sun B., Wang J., Guan Y. Progress of RAGE Molecular Imaging in Alzheimer’s Disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 2020;12:227. DOI: 10.3389/fnagi.2020.00227.