Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования

Введение. Коронавирусная инфекция – острое вирусное заболевание с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, вызванное РНК-содержащим вирусом семейства Coronaviridae. Вместе с тем известно, что нейтрализующие антитела играют важную роль в противовирусной терапии, поскольку они эффективно ингибируют размножение вирусов и снижают тяжесть заболевания. Поликлональные антитела, содержащиеся в реконвалесцентной плазме, обычно используют в качестве неотложной терапии возникающих инфекционных заболеваний. В этом аспекте применение препарата иммуноглобулина G человека, содержащего специфические антитела к SARS-CoV-2 («КОВИД-глобулин»), представляется более безопасным и эффективным.

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19, раствор для инфузий, не менее 160 антиковидных единиц/мл (АКЕ/мл), АО «НПО Микроген», владелец регистрационного удостоверения АО «Нацимбио») в дополнение к стандартной терапии для лечения пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.

Материалы и методы. Клинический и аналитический этапы исследования фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин», а также анализ безопасности и параметров фармакокинетики проводились в рамках клинического исследования изучения безопасности, переносимости и фармакокинетики препарата иммуноглобулина («КОВИД-глобулин»), раствор для инфузий, не менее 160 АКЕ/мл (АО «НПО Микроген», владелец регистрационного удостоверения АО «Нацимбио»). Количественное определение концентраций антител против SARS-CoV-2 проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием спектрофотометрического детектирования в видимом диапазоне спектра на автоматическом планшетном иммуноферментном анализаторе Lazurite (Dynex Technologies Inc., США). Расчет фармакокинетических параметров проводился с помощью пакета Microsoft Excel с расширением для проведения фармакокинетического анализа Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США).

Результаты и обсуждение. В исследовании не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, а единственное нежелательное явление, которое привело к выбыванию добровольца из исследования, не связано с применением препарата. Рассчитаны фармакокинетические параметры исследуемого препарата «КОВИД-глобулин» для двух серий препаратов. Фармакокинетика препарата «КОВИД-глобулин» (содержание антител к SARS-CoV-2 – 330 АКЕ/мл) оценена на выборке из 8 добровольцев. Максимальное значение концентраций специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 25,46 ± 8,71 АКЕ/мл. Значение медианы времени достижения максимальной концентрации специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 0,25 часа. Специфические антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2 элиминировались из плазмы крови со значением периода полувыведения 266,89 ± 59,92 часов. Фармакокинетика препарата «КОВИД-глобулин» (содержание антител к SARS-CoV-2 – 250 АКЕ/мл) оценена на выборке из 15 добровольцев. Максимальное значение концентрации специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 20,93 ± 3,82 АКЕ/мл (Mean ± SD, где Mean – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение). Значение медианы времени достижения максимального значения концентрации специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 0,25 часа. Специфические антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2 элиминировались из плазмы крови со значением периода полувыведения 295,56 ± 50,68 часов.

Заключение. По результатам исследования профиль безопасности исследуемого препарата оценивается как благоприятный. По полученным в ходе аналитического этапа исследования значениям концентраций специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 рассчитаны основные фармакокинетические параметры, а также построены усредненные фармакокинетические профили исследуемого вещества после однократного введения препарата «КОВИД-глобулин». Полученные результаты явились основанием для проведения последующих фаз клинических испытаний препарата «КОВИД-глобулин».

1. Никифоров В. В., Суранова Т. Г., Чернобровкина Т. Я., Янковская Я. Д., Бурова С. В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(2):87–93. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-87-93.

2. Баклаушев В. П., Кулемзин С. В., Горчаков А. А., Юсубалиева Г. М., Лесняк В. Н., Сотникова А. Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. Клиническая практика. 2020;11(1):7–20. DOI: 10.17816/clinpract26339.

3. Jiang S., Du L., Shi Z. An emerging coronavirus causing pneumonia outbreak in Wuhan, China: calling for developing therapeutic and prophylactic strategies. Emerging Microbes & Infections. 2020;9(1):275–277. DOI: 10.1080/22221751.2020.1723441.

4. Corti D., Misasi J., Mulangu S., Stanley D. A., Kanekiyo M., Wollen S., Ploquin A., Doria-Rose N. A., Staupe R. P., Bailey M., Shi W., Choe M., Marcus H., Thompson E. A., Cagigi A., Silacci C., Fernandez-Rodriguez B., Perez L., Sallusto F., Vanzetta F., Agatic G., Cameroni E., Kisalu N., Gordon I., Ledgerwood J. E., Mascola J. R., Graham B. S., Muyembe-Tamfun J. J., Trefry J. C., Lanzavecchia A., Sullivan N. J. Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. 2016;351(6279):1339–1342. DOI: 10.1126/science.aad5224.

5. Sapparapu G., Fernandez E., Kose N., Cao B., Fox J. M., Bombardi R. G., Zhao H., Nelson C. A., Bryan A. I., Barnes T., Davidson E., Mysorekar I. U., Fremont D. H., Doranz B. J., Diamond M. S., Crowe J. E. Neutralizing human antibodies prevent Zika virus replication and fetal disease in mice. Nature. 2016;540(7633):443–447. DOI: 10.1038/nature20564.

6. Hastie K. M., Zandonatti M. A., Kleinfelter L. M., Heinrich M. L., Rowland M. M., Chandran K., Branco L. M., Robinson J. E., Garry R. F., Saphire E. O. Structural basis for antibody-mediated neutralization of Lassa virus. Science. 2017;356(6341):923–928. DOI: 10.1126/science.aam7260.

7. Shen C., Wang Z., Zhao F., Yang Y., Li J., Yuan J., Wang F., Li D., Yang M., Xing L., Xiao H., Yang Y., Qu J., Qing L., Chen L., Xu Z., Peng L., Li Y., Zheng H., Chen F., Huang K., Jiang Y., Liu D., Zhang Z., Liu Y., Liu L. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. Journal of American Medical Association. 2020;323(16):1582–1589. DOI: 10.1001/jama.2020.4783.

8. Brown J. F., Dye J. M., Tozay S., Jeh-Mulbah G., Wohl D. A., Fischer W. A., Cunningham C. K., Rowe K., Zacharias P., Hasselt J., Norwood D. A., Thielman N. M., Zak S. E., Hoover D. L. Anti-Ebola Virus Antibody Levels in Convalescent Plasma and Viral Load After Plasma Infusion in Patients With Ebola Virus Disease. The Journal of Infectious Diseases. 2018;218(4):555–562. DOI: 10.1093/infdis/jiy199.

9. Ankcorn M., Gallacher J., Ijaz S., Taha Y., Harvala H., Maclennan S., Thomson E. C., Davis C., Singer J. B., Filipe A. S., Smollett K., Niebel M., Semple M. G., Tedder R. S., McPherson S. Convalescent Plasma Therapy for Persistent Hepatitis E Virus Infection. Journal of Hepatology. 2019;71(2):434–438. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.04.008.

10. Ruggiero H. A., Pérez I. F., Milani H. A., Barri A., Val A., Maglio F., Astarloa L., Gonzalez Cambaceres C., Milani H. L., Tallone J. C. Traitement de la fièvre hémorragique argentine par le plasma de convalescent. 4,433 cas [Treatment of Argentine hemorrhagic fever with convalescent’s plasma. 4433 cases]. Presse Medicale. 1986;15(45):2239–2242.