Хелидоновая кислота и ее дериваты: общий спектр биологической активности и остеогенные свойства (обзор)

Введение. Разработка и внедрение новых эффективных и безопасных лекарственных средств с остеогенной активностью является актуальной проблемой современной медицинской и фармацевтической наук. Это обусловлено широкой распространенностью и сложностью терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата, что влечет за собой значительные экономические затраты на лечение и восстановление данной группы пациентов. В последнее время стандартные схемы терапии все больше дополняются препаратами, полученными из лекарственных растений, что связано с их достаточно выраженным терапевтическим воздействием и отсутствием или слабой выраженностью побочных эффектов по сравнению с более дорогими современными медицинскими аналогами. В связи с этим актуальным становится развитие новых направлений в стратегии разработки фармакологических средств из растительных источников. Изучение вторичных метаболитов растений является одной из таких областей, которая уже дала хорошие результаты в отношении разработки лекарств, и имеет большие перспективы. В обзоре представлена информация о биологических свойствах хелидоновой кислоты и возможных ее дериватов, с целью продемонстрировать перспективы применения этих объектов для разработки лекарственных средств, в том числе, с остеогенной активностью.

Текст. Хелидоновая кислота является веществом, присутствующим во многих лекарственных растениях, и обладающая широким спектром фармакологических эффектов – обезболивающий, противомикробный, противовоспалительный, онкостатический и седативный. На данный момент разработаны способы получения хелидоновой кислоты и ее дериватов из природных источников. Кроме того, хелидоновая кислота относится к так называемым «малым» молекулам с остеогенными свойствами, что делает ее перспективной в создании препаратов для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, вызванных нарушением формирования и регенерации костной ткани. Нативная хелидоновая кислота обладает невысокой остеогенной активностью, но учитывая ее способность образовывать комплексные соединения, она может выступать системой доставки остеопротекторных микро- и макроэлементов. Так, хелидонат кальция в экспериментах in vitro и in vivo проявляет выраженную остеогенную активность: стимулирует жизнеспособность, адгезию и остеогенную дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток, усиливает минерализацию внеклеточного матрикса.

Заключение. Принимая во внимание широкий спектр биологической активности хелидоновой кислоты, представляется актуальным ее использование в комплексной терапии аллергий, депрессий, сахарного диабета, воспалительных заболеваний, злокачественных новообразований и других патологических состояний. Хелидонат кальция является перспективным лекарственным кандидатом, который можно будет применять для ускорения процессов регенерации и в инженерии костной ткани.

1. Батаков Е. А., Алексеев Д. Г., Батаков В. Е. Современные аспекты диагностики и лечения хронического остеомиелита. Самара: Медицина; 2008. 117 с.

2. Ежов И. Ю., Корыткин А. А., Бобров М. И., Загреков В. И., Шебашев А. В. Проблема гнойно-некротических и ранних гнойно-септических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава. Вестник национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. 2010;5(1):22–25.

3. Kofron M. D., Laurencin C. T. Bone tissue engineering by gene delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2006;58:555–576. DOI: 10.1016/j.addr.2006.03.008.

4. James A. W., LaChaud G., Shen J., Asatrian G., Nguyen V., Zhang X., Ting K., Soo C. A Review of the Clinical Side Effects of Bone Morphogenetic Protein-2. Tissue Eng. Part B Rev. 2016;22:284–297. DOI: 10.1089/ten.TEB.2015.0357.

5. Horcajada M. N., Offord E. Naturally Plant-Derived Compounds: Role in Bone Anabolism. Current Molecular Pharmacology. 2012;5(2):205–218. DOI: 10.2174/1874467211205020205.

6. Cavalieri L. F. The chemistry of the monocyclic alpha- and gamma-pyrones Chem. Rev. 1947;41(3):525–84. DOI: 10.1021/cr60130a004.

7. Leopold A. C., Scott F. I., Klein W. H., Ramstad E. Chelidonic acid and its effects on plant growth. Physiologia Plantarum. 1952;5:85–90. DOI: 10.1111/J.1399-3054.1952.TB08232.X.

8. Quin L. D., Tyrell J. A. Fundamentals of Heterocyclic Chemistry: Importance in Nature and in the Synthesis of Pharmaceuticals. John & Wiley Sons: New York; 2010. 327 p.

9. Obydennov D. L., Rschenthaler G.-V., Sosnovskikh V. Ya. An improved synthesis and some reactions of diethyl 4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate. Tetrahedron Letters. 2013;54:6545–6548. DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.09.100.

10. Yasodha V., Govindarajan S., Low J. N., Glidewell C. Cationic, neutral and anionic metal(II) complexes derived from 4-oxo-4H-pyran-2,6-dicarboxylic acid (chelidonic acid). Acta Crystallogr C. 2007;63(5):207–215. DOI: 10.1107/S010827010701459X.

11. Carraher C. E., Ayouba M., Ronerb M. R., Moricb A., Trang N. T. Synthesis, structural characterization, and ability to inhibit the growth of pancreatic cancer by organotin polymers containing chelidonic acid. Journal of the Chinese Advanced Materials Society. 2013;1(1):65–73. DOI: 10.1080/22243682.2013.774522.

12. Probst, Dzhozef M. A. Beschreibung und Darstellungsweise einiger bei der Analyze des Chelidonium majus aufgefundenen Stoffe. Annalen der Chemie and Pharmacie. 1839;29(2):113–131. DOI: 10.1002/JLAC.18390290202.

13. Lerch, Udo J., der Chelidonsäure U. Annalen der Chemie und Pharmacie. 1846;57:273–318.

14. Wayne A. Bough J. E. Gander Isolation and characterization of chelidonic acid from Sorghum Vulgarit. Phytochematry. 1972;11:209–213. DOI: 10.1016/S0031-9422(00)89991-4.

15. Roberts M. F., Wink M. Alkaloids: biochemistry, ecology, and medicinal applications. New York: Springer; 1998. P. 1–7. DOI: 10.1007/978-1-4757-2905-4_1.

16. Singh Dh. K., Gulati K., Ray A. Effects of chelidonic acid, a secondary plant metabolite, on mast cell degranulation and adaptive immunity in rats. Int Immunopharmacol. 2016;40:229–234. DOI: 10.1016/j.intimp.2016.08.009.

17. Хусаинова А. Ф. Применение физико-химических методов анализа для определения хелидоновой кислоты. Химия и химическая технология в XXI веке. В сб.: XX Международной научно-практической конференции имени профессора Л. П. Кулёва студентов и молодых ученых. 20–23 мая 2019. Томск: Изд-во ТПУ; 2019. С. 288–289.

18. Ramstadt E. The presence and distribution of chelidonic acid in some plant families. Helv. Physiol. Pharmacol. Acta. 1953;28(2–3):45–57.

19. Bruce L., Bohm A. Biosynthesis of Chelidonic Acid I. Preliminary Observation on the Precursors of Chelidonic Acid in Convollaria majalis L. Archives of blocliemistry and bjophysics. 1966;115:181–186. DOI: 10.1016/s0003-9861(66)81054-8.

20. Malcolm M. J., Gear J. R. The biosynthesis of chelidonic acid Can. J. Biochem. 1971;49:412–416. DOI: 10.1139/o71-060.

21. Ueda M., Ohnuki T., Yamamura S. Leaf-opening substance of a nyctinastic plant, Cassia mimosoides. Phytochemistry. 1998;49:633–635. DOI: 10.1016/S0031-9422(98)00134-4.

22. Shen Z-W., Fisinger U., Poulev A., Eisenreich W., Werner I., Pleiner E., Bacher A., Zenk M. H. Tracer studies with 13C-labeled carbohydrates in cultured plant cells. Retrobiosynthetic analysis of chelidonic acid biosynthesis. Phytochemistry. 2001;57(1):33–42. DOI: 10.1016/s0031-9422(00)00496-9.

23. Naicker Ch. Identification and quantification of chelidonic acid and other ligands with potential for Ni uptake in the hyperaccumulator, Berkheya coddii. [Dissertation]. Westville, Durban: University of KwaZulu-Natal; 2014.

24. Yasodha V., Govindarajan S., Starosta W., Leciejewicz J. New metal-organic framework solids built from barium and isoelectronic chelidamic and chelidonic acids. J Chem Crystallography. 2011;41:1988–1997. DOI: 10.1007/s10870-011-0194-4.

25. Lago A., Carballo R., Fernandez-Hermida N., Rodriguez-Hermida S., Vazquez-Loped E. Coordination polymers with chelidonate (4-oxo-4H-pyran-2,6-dicarboxylate) anions and dmso: [Zn(chel) (dmso)2 and linkage isomers of [Co(chel)(domso)(H2O)3]·H2O. Journal of Molecular Structure. 2011;1003(1–3):121–128. DOI: 10.1016/J.MOLSTRUC.2011.07.050.

26. Fainerman-Melnikova M., Clegg J., Pakchung A., Jensen P., Codd R. Structural diversity of com-plexes between Cu(II) or Ni(II) and endocyclic oxygen- or nitrogen-containing ligands: synthesis, x-ray structure determinations and circular dichroism spectra. Cryst Eng Comm. 2010;12:4217–4225. DOI: 10.1039/C0CE00323A.

27. Zhang Z., Zhang S., Li Y., Niu Z., Shi W., Cheng P. Systematic investigation of the lanthanide coordination polymers with 4H-pyrane-2,6-dicarboxylic acid. Cryst Eng Comm. 2010;12:1809–1815. DOI: 10.1039/B919056B.

28. Carballo R., Covelo B., Fernandez-Hermida N., Vazquez-Lopez E. Synthesis and structures of two one-dimensional coordination polymers: [Co(NCS)2(dpds)2] and [Cu(ox)2Im)2. Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie. 2007;633(11–12):1787–1790. DOI: 10.1002/zaac.200700123.

29. Belian M. F., Silva W. E., de Sá G. F., Alves S., de Farias R. F. Synthesis and Characterization of Cr(III), Mn(II), Fe(III), Co(II), Ni(II), Cu(II), and Zn(II) Complexes With 2,6-Pyridinedicarboxilic Acid, Chelidamic Acid, and Chelidonic Acid. Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal Chemistry. 2014;44(10):1461–1463. DOI: 10.1080/15533174.2013.809754.

30. Manojlovic-Muir L., Muir K. W., Campbell R. A., Mckendrick J. E., Robins D. J. Pentaaqua(chelidonato-O4)copper(II) monohydrate. Acta Crystallographica Section C Crystal Structure Communications. 1999;55(2):178–180. DOI: 10.1107/S0108270198011895.

31. Ng S. W., Raj S. S. S., Fun H.-K., Razak I. A., Hook J. M. Linear chains in polymeric dicyclohexylammonium tributyl(4-oxo-4H-pyran-2,6-dicarboxylato)stannate and methylphenylammonium tributyl(pyridine-2,6-dicarboxylato)stannate containing trigonal bipyramidal tin. Acta Crystallographica Section C Crystal Structure Communications. 2000;56(8):966–968. DOI: 10.1107/S0108270100008106.

32. Fainerman-Melnikova M., Clegg J. K., Codd R., Yashoda V., Govindarajan S., Low J. N., Glidewell C., Aqua[bis(2-pyridylmeth-yl)amine][chelidonato(1.5-)]copper(II) chelidonate(0.5-) monohydrate. Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. 2006;62(12):m3582–m3584. DOI: 10.1107/S1600536806050677.

33. Yashoda V., Govindarajan S., Manivannan V. Büyükgüngör O. Hexaaquanickel(II) chelidonate monohydrate. Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. 2007;63(11):m2720. DOI: 10.1107/S1600536807049045.

34. Eubank J. F., Kravtsov V. Ch., Eddaoudi M. Synthesis of organic photodimeric cage molecules based on cycloaddition via metal-ligand directed assembly. Journal of the American Chemical Society. 2007;129(18):5820–5821. DOI: 10.1021/ja070924n.

35. Zhou X.-X., Liu M.-S., Lin X.-M., Fang H.-C., Chen J.-Q., Yang D.-Q., Cai Y.-P. Construction of three low dimensional ZN(II) complexes based on different organic-carboxylic acids. Inorg. Chim. Acta. 2009;362:1441–1447. DOI: 10.1016/j.ica.2008.07.015.

36. Zhang Z-J., Shi W., Huang Y-Q., Zhao B., Cheng P., Liao D-Z., Yan S-P. The self-assembly of a heteronuclear complex monitored with ESI-MS and fluorescence spectrophotometry. Cryst. Eng. Comm. 2009;11(9):1811–1814. DOI: 10.1039/B904704M.

37. Chen J. C. Z. Kristallogr. NCS. 2009;224:29–30.

38. Lago A. B., Carballo R., Fernandez-Hermida N., Vazquez-Lopez E. M. Mononuclear discrete complexes and coordination polymers based on metal(II) chelidonate complexes with aromatic N,N-chelating ligands. Cryst. Eng. Comm. 2011;13:941–951. DOI: 10.1039/c0ce00330a.

39. Belian M. F., Silva W. E., de Sa G. F., Alves S., de Farias R. F. Synthesis and Characterization of Cr(III), Mn(II), Fe(III), Co(II), Ni(II), Cu(II), and Zn(II) Complexes With 2,6-Pyridinedicarboxilic Acid, Chelidamic Acid, and Chelidonic Acid. Synth. React. Inorg. Met. Org. Nano-Metal Chem. 2014;44(10):1461–1463. DOI: 10.1080/15533174.2013.809754.

40. Kamatchi T. S., Kalaivani P., Poornima P., Padma V. V., Fronczek F. R., Natarajan K. New organometallic ruthenium(II) complexes containing chelidonic acid (4-oxo-4H-pyran-2,6-dicarboxylic acid): Synthesis, structure and in vitro biological activity. RSC Adv. 2014;4:2004–2022. DOI: 10.1039/C3RA43865A.

41. Qu B.-T., Lai J.-C., Liu S., Liu F., Gao Y.-D., You X.-Z. Cryst. Growth Des. 2015;15:1707–1720.

42. Jadreško D., Kakša M., Popović Z. Electrochemical Characteristics of 4-oxo-4H-pyrandicarboxylic Acid (Chelidonic Acid) and some of its Metal Complexes. Electroanalysis. 2017;29:538–547. DOI: 10.1002/elan.201600355.

43. Hopff H., Krieger A. Polyamides from heterocyclic dicarboxylic acids. Makromol Chemie. 1961;47:93–113. DOI: 10.1002/macp.1961.020470109.

44. Yang H., Zhang S, Zhang Y, Zhu F, Shang L, Chen Z. Synthesis and characterization of titanium-containing styrene monomer and polymer. Chemical Journal of Chinese Universities / Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao. 2011;32(1):196–200.

45. Zeng J., Sun X., Shi K., Guo Q., Zhang Y., Du Z., Zhang B. Synthesis and characterization of awater-soluble dendritic polypyridine. Nankai Daxue Suebao Ziran Kexueban. 2007;40:34–37.

46. Katritzky A. R., Murugan R., Sakizaden K. The reactions of arylamines with chelidonic acid. Journal of Heterocyclic Chemistry. 1984;21(5):1465–1467. DOI: 10.1002/JHET.5570210547.

47. Казанский Б. А., ред. Синтезы органических препаратов. М.: Справочник иностранной литературы; 1949. Справочник химика 21. Доступно по: https://www.chem21.info/page/144239165045138228223126221096098031225102251070/ Ссылка активна на 14.11.2022.

48. Majumdar A. K., Bag S. P. Determination of titanium and zirconium and their separation from each other with chelidonic acid. Analitica chimica acta. 1963;28:293–295. DOI: 10.1016/S0003-2670(00)87234-7.

49. Colombo M. L., Bosisio E. Pharmacological activities of chelidonium majusl. (papaveraceae). Pharmacological Research. 1996;33(2):127–134. DOI: 10.1006/phrs.

50. Shin H.-J., Kim H.-L., Kim S.-J., Chung W.-S., Kim S.-S., Um J.-Y. Inhibitory effects of chelidonic acid on IL-6 production by blocking NF-κB and caspase-1 in HMC-1 cells. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2011;33(4):614–619. DOI: 10.3109/08923973.2011.552508.

51. Kim D.-S., Kim S.-J., Kim M.-C., Jeon Y.-D., Um J.-Y., Hong S.-H. The therapeutic effect of chelidonic acid on ulcerative colitis. Biol. Pharm. Bull. 2012;35(5):666–671. DOI: 10.1248/bpb.35.666.

52. Jeong H.-J., Yang S.-Y., Kim H.-Y., Kim N.-R., Jang J.-B., Kim H.-M. Chelidonic acid evokes antidepressant-like effect through the up-regulation of BDNF in forced swimming test. Exp Biol Med (Maywood). 2016;241(14):1559–1567. DOI: 10.1177/1535370216642044.

53. Liu H., Zheng Y.-F., Li C.-Y., Zheng Y.-Y., Wang D.-Q., Wu Z., Huang L., Wang Y.-G., Li P.-B., Peng W., Su W.-W. Discovery of Anti-inflammatory Ingredients in Chinese Herbal Formula Kouyanqing Granule based on Relevance Analysis between Chemical Characters and Biological Effects. Sci Rep. 2015;10(5):18080. DOI: 10.1038/srep18080.

54. Xavier G. M., Sá A. R. D., Guimarães A. L. S., Silva T. A. D., Gomez R. S. Investigation of functional gene polymorphisms interleukin-1β, interleukin-6, interleukin-10 and tumor necrosis factor in individuals with oral lichen planus. J. Oral Pathol. Med. 2007;36:476–481. DOI: 10.1111/j.1600-0714.2007.00560.x.

55. Gupta P., Ashok L., Naik S. R. Assessment of serum interleukin-8 as a sensitive serological marker in monitoring the therapeutic effect of levamisole in recurrent aphthous ulcers: A randomized control study. Indian J. Dent. Res. 2014;25(3):284–289. DOI: 10.4103/0970-9290.138293.

56. Scully C., Porter S. Oral mucosal disease: recurrent aphthous stomatitis. Brit. J. Oral Max. Surg. 2008;46(3):198–206. DOI: 10.1016/j.bjoms.2007.07.201.

57. Tobita T., Izumi K., Feinberg S. E. Development of an in vitro model for radiation-induced effects on oral keratinocytes. Int. J Oral Max. Surg. 2010;39:364–370. DOI: 10.1016/j.ijom.2009.12.020.

58. Oh H.-A., Kim H.-M., Jeong H.-J. Beneficial effects of chelidonic acid on a model of allergic rhinitis. Int Immunopharmacol. 2011;11(1):39–45. DOI: 10.1016/j.intimp.2010.10.002.

59. Singh Dh. K., Gulati K., Ray A. Effects of chelidonic acid, a secondary plant metabolite, on mast cell degranulation and adaptive immunity in rats. International Immunopharmacology. 2016;40:229–234. DOI: 10.1016/j.intimp.2016.08.009.

60. Porter T. G., Martin D. L. Chelidonic acid and other conformationally restricted substrate analogues as inhibitors of rat brain glutamate decarboxylase. Biochem Pharmacol. 1985;34(23):4145–4150. DOI: 10.1016/0006-2952(85)90207-2.

61. Borthwick E. B., Connell S. J., Tudor D. W., Robins D. J., Shneier A., Abell C., Coggins J. R. Biochem. J. 1995;305:521–524. DOI: 10.1042/bj3050521.

62. Hamada Y., Suzuk K., Nakanishi T., Sarma D., Ohta H., Yamaguchi R., Yamasaki M., Hidaka K., Ishiura S., Kiso Y. Structure–activity relationship study of BACE1 inhibitors possessing a chelidonic or 2,6-pyridinedicarboxylic scaffold at the P2 position. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2014;24:618–623. DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.12.007.

63. Hoch M. Organotin compounds in the environment-an overview. Appl Geochem. 2001;16(7–8):719–743. DOI: 10.1016/S0883-2927(00)00067-6.

64. Carraher C. Macromolecules containing metal and metal-like elements: Group IVA Polymers. Hoboken (NJ): Wiley. 2005;4:263. DOI: 10.1002/0471712566.

65. Zhao A., Shahi K., Roner R., Barot G., Fiore T., Pellerito C., Scopelliti M., Pellerito L., Carraher C. Ciprofloxacin polymers derived from dialyltin and divinyltin dihalides. J Polym Mater. 2008;25:87–109.

66. Sivajothi V., Dey A., Jayakar B., Rajkapoor B. Antihyperglycemic property of Tragia cannabina in streptozotocin-induced diabetic rats. J Med Food. 2007;10:361–365. DOI: 10.1089/jmf.2006.030.

67. Sivajothi V., Dakappa Sh. Sh. In vitro and in silico antidiabetic activity of pyran ester derivative isolated from Tragia cannabina Asian Pac. J Trop Biomed. 2014;4(1):S455–S459. DOI: 10.12980/APJTB.4.2014C1049.

68. Шелых Т. Н., Рогачевский И. В., Плахова В. Б., Домнин И. Н., Подзорова С. А., Крылов Б. В. Cнижение возбудимости ноцицепторов при воздействии гамма-пиридонов. Сенсорные системы. 2008;22(3):248–256.

69. Рогачевский И. В., Плахова В. Б., Домнин И. Н., Подзорова С. А., Крылов Б. В. Физиологическая роль γ-пиронов. Клиническая патофизиология. 2006;1:15–23.

70. Aytemir M. D., Uzbay T., Erol D. D. New 4(1H)-Pyridinone Derivatives as Analgesic Agents. Drug Research. 1999;49(1):250–254. DOI: 10.1055/s-0031-1300409.

71. Öztürk G., Erol D. D., Aytemir M. D., Uzbay T. New analgesic and antiinflammatory agents 4(1H)-pyridinone derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2002;37:829–834. DOI: 10.1016/s0223-5234(02)01390-9.

72. Avdeeva E., Shults E., Rybalova T., Reshetov Y., Porokhova E., Sukhodolo I., Litvinova L., Shupletsova V., Khaziakhmatova O., Khlusov I., Guryev A., Belousov M. Chelidonic Acid and Its Derivatives from Saussurea Controversa: Isolation, Structural Elucidation and Influence on the Osteogenic Differentiation of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells In Vitro. Biomolecules. 2019;9(5):189. DOI: 10.3390/biom9050189.

73. Avdeeva E., Porokhova E., Khlusov I., Rybalova T., Shults E., Litvinova L., Shupletsova V., Khaziakhmatova O., Sukhodolo I., Belousov M. Calcium Chelidonate: Semi-Synthesis, Crystallography, and Osteoinductive Activity In Vitro and In Vivo. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(6):579. DOI: 10.3390/ph14060579.

74. Avdeeva E. Y., Skorokhodova M. G., Sukhodolo I. V., Porokhova E., Slizovsky G. V., Mushtovatova L. S., Reshetov Y. E., Ivanov S. D., Belousov M. V. Comparative evaluation of osteogenic activity and the effect on hematopoietic function of bone marrow of fractions of Saussurea controversa and Filipendula ulmaria extracts in experimental osteomyelitis. Bull. Sib. Med. 2019;18:6–14. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-6-14.

75. Avdeeva E., Shults E., Skorokhodova M., Reshetov Y., Porokhova E., Sukhodolo I., Krasnov E., Belousov M. Flavonol Glycosides from Saussurea controversa and Their Efficiency in Experimental Osteomyelitis. Planta Medica International Open. 2018;5(01):e24–e29. DOI: 10.1055/s-0044-100799.

76. Bae S. J., Kim H. J., Won H. Y., Min Y. K., Hwang E. S. Acceleration of osteoblast differentiation by a novel osteogenic compound, DMP-PYT, through activation of both the BMP and Wnt pathways. Scientific Reports. 2017;7(1):8455. DOI: 10.1038/s41598-017-08190-9.

77. Kang H., Shih Y.-R. V., Nakasaki M., Kabra H., Varghese S. Small molecule–driven direct conversion of human pluripotent stem cells into functional osteoblasts. Science Advances. 2016;2(8):e1600691. DOI: 10.1126/sciadv.1600691.

78. Zofkova I., Nemcikova P., Matucha P. Trace elements and bone health. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2013;51(8):1555–61. DOI: 10.1515/cclm-2012-0868.

79. Lemaire T., Naili S. Possible role of calcium permselectivity in bone adaptation. Medical Hypotheses. 2012;78(3):367–369. DOI: 10.1016/j.mehy.2011.12.005

80. Sparidans R. W., Twiss I. M., Talbot S. Bisphosphonates in bone diseases. Pharmacy World and Science. 1998;20:206–213. DOI: 10.1023/A:1008626026484.

81. Dahl S. G., Allain P., Marie P. J., Mauras Y., Boivin G., Ammann P., Tsouderos Y., Delmas P. D., Christiansen C. Incorporation and distribution of strontium in bone. Bone. 2001;28(4):446–453. DOI: 10.1016/S8756-3282(01)00419-7.

82. Luhmann T., Germershaus O., Groll J., Meinel L. Bone targeting for the treatment of osteoporosis. Journal of Controlled Release. 2012;161(2):198–213. DOI: 10.1016/j.jconrel.2011.10.001.

83. Jahnke W., Bold G., Marzinzik A. L., Ofner S., Pellé X., Cotesta S., Bourgier E., Lehmann S., Henry C., Hemmig R., Stauffer F., Hartwieg J. C. D., Green, J. R., Rondeau J.‐M. A general strategy for targeting drugs to bone. Angewandte Chemie. 2015;54:14575–14579. DOI: 10.1002/anie.201507064.

84. Hirabayashi H., Fujisaki J. Bone-Specific Drug Delivery Systems. Clinical Pharmaco-kinetics. 2003;42:1319–1330. DOI: 10.2165/00003088-200342150-00002.

85. Cawthray J., Wasan E., Wasan K. Bone-seeking agents for the treatment of bone disorders. Drug Delivery and Translational Research. 2017;7:466-481. DOI:10.1007/s13346-017-0394-3.