Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

Прогностическая и предиктивная значимость экспрессии мРНК генов ABC-транспортеров у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-253-260

Аннотация

Введение. На сегодняшний день одной из причин неэффективности проводимой химиотерапии при разных злокачественных новообразованиях, в том числе и при раке легкого, считают формирование фенотипа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) у опухолевых клеток, которая обусловлена экспрессией генов ABC-транспортеров.

Цель. Целью работы явилась оценка экспрессии генов ABC-транспортеров в процессе химиотерапии и анализ связи с эффективностью химиотерапии и прогнозом заболевания.

Материалы и методы. В работе был использован биопсийный и операционный материал от 91 больного немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) IIВ–IIIА стадии. В схему лечения было включено 2 курса неоадъювантной химиотерапии (НХТ), операция и 3 курса адъювантной химиотерапии (АХТ) «платиновыми дуплетами». Из образцов выделяли РНК с последующей постановкой количественной ПЦР для оценки экспрессии генов ABCB1, ABCC1, ABCC2, ABCC5, ABCG1, ABCG2.

Результаты и обсуждение. Показано, что уровень экспрессии исследуемых генов не связан с эффектом НХТ у больных раком легкого, кроме гена ABCC5, у которого показана связь на уровне выраженной тенденции (p = 0,07). Так же было показано, что в группе больных с объективным ответом на химиотерапию частота снижения экспрессии генов ABCC1 (p = 0,01) и ABCC5 (p = 0,004) статистически значимо выше по сравнению с группой пациентов со стабилизацией. Далее методом Каплана – Майера было установлено, что снижение экспрессии связано с высокими показателями безметастатической выживаемостью (БМВ). Наибольшие показатели 5-летней БМВ (более 85 %) отмечаются у пациентов со снижением экспрессии генов ABCB1 и ABCG2, log-rank test p = 0,0007 и p = 0,002 соответственно.

Заключение. Таким образом, показано, что изменение экспрессии генов ABC-транспортеров связано с эффективностью химиотерапии и прогнозом заболевания. Полученные данные могут быть использованы в качестве основы для обнаружения потенциальных мишеней для лекарственных средств.  

Об авторах

М. М. Цыганов
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН); ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 
634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2



М. К. Ибрагимова
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН); ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский государственный университет» (ТГУ); ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 
634050, г. Томск, пр. Ленина, д. 36; 
634050, г. Томск, Московский тракт, д. 2



Е. О. Родионов
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5



А. А. Фролова
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5



С. В. Миллер
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5



О. В. Черемисина
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5



С. А. Тузиков
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5



Н. В. Литвяков
НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ РАН)
Россия

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5



Список литературы

1. Duma N., Santana-Davila R., Molina J. R. Non–small cell lung cancer: epidemiology, screening, diagnosis, and treatment. Mayo Clinic Proceedings. 2019;94(8):1623–1640. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013.

2. Brandt W. S., Yan W., Zhou J., Tan K. S., Montecalvo J., Park B. J., Adusumilli P. S., Huang J., Bott M. J., Rusch V. W., Molena D., Travis W. D., Kris M. G., Chaft J. E., Jones D. R. Outcomes after neoadjuvant or adjuvant chemotherapy for cT2-4N0-1 non–small cell lung cancer: a propensity-matched analysis. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2019;157(2):743–753. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2018.09.098.

3. Maclean M., Luo X., Wang S., Kernstine K., Gerber D. E., Xie Y. Outcomes of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in stage 2 and 3 non-small cell lung cancer: an analysis of the National Cancer Database. Oncotarget. 2018;9(36):24470–24479. DOI: 10.18632/oncotarget.25327.

4. Pisters K., Kris M. G., Gralla R. J., Zaman M. B., Heelan R. T., Martini N. Pathologic complete response in advanced non-small-cell lung cancer following preoperative chemotherapy: implications for the design of future non-small-cell lung cancer combined modality trials. Journal of Clinical Oncology. 1993;11(9):1757–1762. DOI: 10.1200/JCO.1993.11.9.1757.

5. Roth J. A., Fossella F., Komaki R., Ryan M. B., Putnam Jr. J., Lee J. S., Dhingra H., De Caro L., Chasen M., McGavran M., Atkinson E. N., Hong W. K. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1994;86(9):673–680. DOI: 10.1093/jnci/86.9.673.

6. Rosell R., Gomez-Codina J., Camps C., Maestre J., Padille J., Canto A., Mate J. L., Li S., Roig J., Olazabal A., Canela M., Ariza A., Skacel Z., Morera-Prat J., Abad A. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 1994;330(3):153–158. DOI: 10.1056/NEJM199401203300301.

7. Douillard J.-Y., Rosell R., De Lena M., Carpagnano F., Ramlau R., Gonzáles-Larriba J. L., Grodzki T., Pereira J. R., Le Groumellec A., Lorusso V., Clary C., Torres A. J., Dahabreh J., Souquet P.-J., Astudillo J., Fournel P., Artal-Cortes A., Jassem J., Koubkova L., His P., Riggi M., Hurteloup P. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The lancet oncology. 2006;7(9):719–727. DOI: 10.1016/S1470-2045(06)70804-X.

8. Pirker R., Filipits M. Adjuvant therapy in patients with completely resected non–small-cell lung cancer: current status and perspectives. Clinical lung cancer. 2019;20(1):1–6. DOI: 10.1016/j.cllc.2018.09.016.

9. Litviakov N. V., Cherdyntseva N. V., Tsyganov M. M., Denisov E. V., Garbukov E. Y., Merzliakova M. K., Volkomorov V. V., Vtorushin S. V., Zavyalova M. V., Slonimskaya E. M., Perelmuter V. M. Changing the expression vector of multidrug resistance genes is related to neoadjuvant chemotherapy response. Cancer chemotherapy and pharmacology. 2013;71(1):153–163. DOI: 10.1007/s00280-012-1992-x.

10. Slonimskaya E. M., Kazantseva P. V., Litviakov N. V., Tsyganov M. M., Ibragimova M. K., Doroshenko A. V., Vernadsky R. U., Vostrikova M. A., Lushnikova N. A. Experience of personalized appointment of neoadjuvant chemotherapy for patient with breast cancer: a prospective study. Farmateka. 2018;7:64–70. (In Russ.)

11. Đanić M., Mikov M. Biotransformation of Xenobiotics in Living Systems—Metabolism of Drugs: Partnership of Liver and Gut Microflora. Pharmaceutical Biocatalysis. 2020;1(1):129–166.

12. Vtorushin S., Khristenko K., Zavyalova M., Perelmuter V., Litviakov N., Denisov E., Dulesova A., Cherdyntseva N. The phenomenon of multi-drug resistance in the treatment of malignant tumors. Experimental Oncology. 2014;36(3):144–156.

13. Schwartz G. F., Hortobagyi G. N. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26–28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer. 2004;100(4):2512–2532. DOI: 10.1002/cncr.20298.

14. Pfaffl M. W. A new mathematical model for relative quantification in real-time RT–PCR. Nucleic acids research. 2001;29(9):e45. DOI: 10.1093/nar/29.9.e45.

15. Robey R. W., Pluchino K. M., Hall M. D., Fojo A. T., Bates S. E., Gottesman M. M. Revisiting the role of ABC transporters in multidrug-resistant cancer. Nature Reviews Cancer. 2018;18(7):452–464. DOI: 10.1038/s41568-018-0005-8.

16. Fung S. W., Cheung P. F.-Y., Yip C. W., Ng L. W.-C., Cheung T. T., Chong C. C.-N., Lee C., Bo-San Lai P., Chan A. W.-H., Tsao G. S.-W., Wong C.-H., Chan S. L., Lo K. W., Cheung S. T. The ATP-binding cassette transporter ABCF1 is a hepatic oncofetal protein that promotes chemoresistance, EMT and cancer stemness in hepatocellular carcinoma. Cancer letters. 2019;457:98–109. DOI: 10.1016/j.canlet.2019.05.010.

17. Bruckmueller H., Cascorbi I. ABCB1, ABCG2, ABCC1, ABCC2, and ABCC3 drug transporter polymorphisms and their impact on drug bioavailability: what is our current understanding? Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2021;17(4):369–396. DOI: 10.1080/17425255.2021.1876661.

18. Zawadzka I., Jeleń A., Pietrzak J., Żebrowska-Nawrocka M., Michalska K., Szmajda-Krygier D., Mirowski M., Łochowski M., Kozak J., Balcerczak E. The impact of ABCB1 gene polymorphism and its expression on non-small-cell lung cancer development, progression and therapy – preliminary report. Scientific reports. 2020;10(1). DOI: 10.1038/s41598-020-63265-4.

19. Yao S., Sucheston L. E., Zhao H., Barlow W. E., Zirpoli G., Liu S., Moore H. C. F., Budd G. T., Hershman D. L., Davis W. Ciupak G. L., Stewart J. A., Isaacs C., Hobday T. J., Salim M., Hortobagyi G. N., Gralow J. R., Livingston R. B., Albain K. S., Hayes D. F., Ambrosone C. B. Germline genetic variants in ABCB1, ABCC1 and ALDH1A1, and risk of hematological and gastrointestinal toxicities in a SWOG Phase III trial S0221 for breast cancer. The pharmacogenomics journal. 2014;14(3):241–247. DOI: 10.1038/tpj.2013.32.

20. Vesel M., Rapp J., Feller D., Kiss E., Jaromi L., Meggyes M., Miskei G., Duga B., Smuk G., Laszlo T., Karner I., Pongracz J. E. ABCB1 and ABCG2 drug transporters are differentially expressed in non-small cell lung cancers (NSCLC) and expression is modified by cisplatin treatment via altered Wnt signaling. Respiratory research. 2017;18(1). DOI: 10.1186/s12931-017-0537-6.

21. Han J.-Y., Lim H.-S., Yoo Y.-K., Shin E. S., Park Y. H., Lee S. Y., Lee J.-E., Lee D. H., Kim H. T., Lee J. S., Associations of ABCB1, ABCC2, and ABCG2 polymorphisms with irinotecan-pharmacokinetics and clinical outcome in patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2007;110(1):138–147. DOI: 10.1002/cncr.22760.


Дополнительные файлы

1. Графический абстракт
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (1020KB)    
Метаданные ▾

Рецензия

Для цитирования:


Цыганов М.М., Ибрагимова М.К., Родионов Е.О., Фролова А.А., Миллер С.В., Черемисина О.В., Тузиков С.А., Литвяков Н.В. Прогностическая и предиктивная значимость экспрессии мРНК генов ABC-транспортеров у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):253-260. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-253-260

For citation:


Tsyganov M.M., Ibragimova M.K., Rodionov E.O., Frolova A.A., Miller S.V., Cheremisina O.V., Tuzikov S.A., Litvyakov N.V. Prognostic and Predictive Significance of mRNA Expression of ABC-transporter Genes in Patients with Non-small Cell Lung Cancer. Drug development & registration. 2022;11(4):253-260. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-4-253-260

Просмотров: 580


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2305-2066 (Print)
ISSN 2658-5049 (Online)