Методология разработки топической трансдермальной системы доставки фукоидана

Введение. Полисахариды морского происхождения являются многообещающими кандидатами для создания инновационных лекарственных средств. Одним из таких соединений является полисахарид фукоидан из бурых водорослей, обладающий антикоагулянтной и противовоспалительной активностью. Создание топических трансдермальных препаратов для лечения хронических заболеваний вен представляет особый интерес, т. к. при адресной доставке действующее вещество в высокой концентрации попадает непосредственно на участок, где требуется воздействие лекарственного средства, при этом риск развития нежелательных побочных эффектов минимален.

Цель. Экспериментально-теоретическое обоснование методологической схемы разработки трансдермальной системы доставки морского полисахарида фукоидана в рамках подхода Quality by Design (QbD) для местной терапии.

Материалы и методы. Использовали субстанцию Фукоидан, выделенную по оригинальной технологии ММБИ РАН из слоевищ фукуса пузырчатого Fucus vesiculosus L. Баренцева моря. В работе использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению. Выбор состава вспомогательных веществ трансдермальной системы доставки (ТСД) проводили по плану греко-латинского квадрата 4 × 4 с повторными наблюдениями. В качестве физико-химических показателей оценивали рН водных извлечений ТСД, коллоидную и термическую стабильность. Структурно-механические свойства оптимального состава ТСД определяли на ротационном вискозиметре. Скорость растворения in vitro оценивали с использованием метода «мешалка над диском» при температуре 32 ± 0.5 °С.

Результаты и обсуждение. Проведена разработка состава и технологии топической ТСД фукоидана с применением концепции QbD. В результате разработки в качестве топической формы с фукоиданом выбраны состав и технология ТСД фукоидана с содержанием действующего вещества 15 %, обладающий термо- и коллоидной стабильностью, имеющий водородный показатель, приближенный к рН кожи человека. В качестве гелевой основы использован полоксамер 407, в качестве гидрофобной фазы – масло оливковое. Установлено, что отношение полоксамера 407 к водной фазе должно быть не менее 0.1 и не более 0.37; отношение воды к водной фазе должно быть не менее 0.56 и не более 0.69; и полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло к масляной фазе должно быть не менее 0.34. Определено, что 9 % полоксамера 407 обеспечивает необходимые структурно-механические свойства ТСД. Установлено, что разработанная ТСД фукоидана с полоксамером 407 относится к неньютоновским типам течения с пластическими свойствами и имеет тиксотропность.

Заключение. Проведенный комплекс исследований позволил экспериментально-теоретически обосновать методологическую схему разработки трансдермальной системы доставки морского полисахарида фукоидана в рамках подхода QbD. Методологическая схема учитывает физико-химические и технологические особенности фукоидана и позволяет создать высококачественную ТСД, обеспечивающую стабильность и полное высвобождение действующего вещества.

1. Fitton J. H., Stringer D. N., Park A. Y., Karpiniec S. S. Therapies from fucoidan: New developments. Mar Drugs. 2019;17(10):571. DOI: 10.3390/md17100571.

2. Tanna B., Mishra A. Nutraceutical potential of seaweed polysaccharides: Structure, bioactivity, safety, and toxicity. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2019;18(3):817−831. DOI: 10.1111/1541-4337.12441.

3. Wang Y., Xing M., Cao Q., Ji A., Liang H., Song S. Biological activities of fucoidan and the factors mediating its therapeutic effects: A review of recent studies. Mar. Drugs. 2019;17(3):183. DOI: 10.3390/md17030183.

4. Voskoboinik A., Butcher E., Sandhu A., Nguyen D. T., Tzou W., Della Rocca D. G., Natale A., Zado E. S., Marchlinski F. E., Aguilar M., Sauer W., Tedrow U. B., Gerstenfeld E. P. Direct thrombin inhibitors as an alternative to heparin during catheter ablation: A multicenter experience. Clin Electrophysiol. 2020;6(5):484–490. DOI: 10.1016/j.jacep.2019.12.003.

5. Pozharitskaya O. N., Obluchinskaya E. D., Shikov A. N. Mechanisms of bioactivities of fucoidan from the brown seaweed Fucus vesiculosus L. of the Barents Sea. Mar Drugs. 2020;18(5):275. DOI: 10.3390/md18050275.

6. Шараф А. Х., Бондарева Е. Д., Крышень К. Л., Пожарицкая О. Н., Облучинская Е. Д., Макарова М. Н. Мутагенные свойства субстанции фукоидана. Фармация. 2018;67(3):46−51. DOI: 10.29296/25419218-2018-03-09.

7. Порембская О. Я. Топические средства для лечения хронических заболеваний вен. Состав как основа эффективности. Flebologia. 2020;14(4):322−327. DOI: 10.17116/flebo202014041322.

8. Barbosa A. I., Coutinho A. J., Costa Lima S. A., Reis S. Marine polysaccharides in pharmaceutical applications: Fucoidan and chitosan as key players in the drug delivery match field. Mar Drugs. 2019;17(12):654. DOI: 10.3390/md17120654.

9. Yu L. X. Pharmaceutical quality by design: product and process development, understanding, and control. Pharm. Res. 2008;25(4):781−791. DOI: 10.1007/s11095-007-9511-1.

10. Облучинская Е. Д. Сухой экстракт фукуса, способ его получения и антикоагулянтная мазь на его основе. Патент РФ на изобретение № RU 2506089 C1. 10.02.2014. Доступно по: https://www.freepatent.ru/patents/2506089. Ссылка активна на 11.10.2022.

11. Fotaki N., Klein S., editors. In vitro drug release testing of special dosage forms. Hoboken: John Wiley & Sons; 2019. 312 p.

12. Косман В. М., Облучинская Е. Д., Пожарицкая О. Н., Макарова М. Н., Шиков А. Н. Сквозная стандартизация субстанции фукоидана и препаратов на ее основе. Фармация. 2017;66(6):20−24.

13. Мустафин Р. А., Насыбуллина Н. М., Поцелуева Л. А. Исследование реологических свойств лекарственных форм мелоксикама для наружного применения. Успехи современного естествознания. 2010;1:11−14.

14. Семкина О. А., Джавахян М. А., Левчук Т. А., Гагулашвили Л. И., Охотникова В. Ф. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов). Химико-фармацевтический журнал. 2005;39(9):45–48.

15. Pozharitskaya O. N., Shikov A. N., Obluchinskaya E. D., Vuorela H. The pharmacokinetics of fucoidan after topical application to rats. Mar Drugs. 2019;17(12):687. DOI: 10.3390/md17120687.

16. Viljoen J. M., Cowley A., Du Preez J., Gerber M., Du Plessis J. Penetration enhancing effects of selected natural oils utilized in topical dosage forms. Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(12):2045–2054. DOI: 10.3109/03639045.2015.1047847.

17. Venkatesan J., Bhatnagar I., Kim S.-K. Chitosan-Alginate biocomposite containing fucoidan for bone tissue engineering. Mar Drugs. 2014;12(1):300–316. DOI: 10.3390/md12010300.

18. Анурова М. Н., Бахрушина Е. О., Демина Н. Б. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(9):39–46.

19. Querobino S. M., de Faria N. C., Vigato A. A., da Silva B. G., Machado I. P., Costa M. S., Costa F. N., de Araujo D. R., Alberto-Silva C. Sodium alginate in oil-poloxamer organogels for intravaginal drug delivery: Influence on structural parameters, drug release mechanisms, cytotoxicity and in vitro antifungal activity. Mater. Sci. Eng. C. 2019;99:1350–1361. DOI: 10.1016/j.msec.2019.02.036.

20. Nascimento M. H. M., Franco M. K. K. D., Yokaichyia F., De Paula E., Lombello C. B., De Araujo D. R. Hyaluronic acid in Pluronic F-127/F-108 hydrogels for postoperative pain in arthroplasties: Influence on physico-chemical properties and structural requirements for sustained drug-release. Int. J. Biol. Macromolecules. 2018;111:1245−1254. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.01.064.

21. Ramya K. A., Kodavaty J., Dorishetty P., Setti M., Deshpande A. P. Characterizing the yielding processes in pluronic-hyaluronic acid thermoreversible gelling systems using oscillatory rheology. J Rheol. 2019;63(2):215−228. DOI: 10.1122/1.5045073.

22. Pandey A., Mittal A., Chauhan N., Alam S. Role of surfactants as penetration enhancer in transdermal drug delivery system. J. Mol. Pharm. Org. Process Res. 2014;2(2):113. DOI: 10.4172/2329-9053.1000113.

23. Dragicevic N., Maibach H. I., editors. Percutaneous penetration enhancers drug penetration into/through the skin. Berlin: Springer Nature; 2017. 869 p.

24. Савельева К. Р., Андреевичева Т. Ю., Персанова Л. В., Остапюк О. А., Поляков С. В., Шестаков В. Н. Разработка технологии и методов контроля бифункциональной мази. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(4):50–54.

25. Williams A. C., Barry B. W. Penetration enhancers. Adv. Drug Deliv. Rev. 2004;56(5):603–618. DOI: 10.1016/j.addr.2003.10.025.

26. Hadgraft J., Lane M. E. Advanced topical formulations (ATF). Int. J. Pharm. 2016;514(1):52–57. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.05.065.

27. Молохова Е. И., Сорокина Ю. В., Липин Д. Е. Оптимизация состава мази с фитоэкдистероидами серпистена. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):89–95. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4-89-95.