Новое предназначение старых лекарств (обзор)

Введение. Для использования лекарственного препарата, который применяют при лечении одного заболевания, на профилактику и лечение другого патологического процесса существует метод перепрофилирования лекарственных средств (ЛС). Создание лекарств с нуля занимает долгое время разработки и внедрения, что ведет к крупным финансовым расходам, а также имеет высокий процент отсева веществ-кандидатов и требует значительных финансовых расходов. Основное преимущество перепрофилирования вместо создания новых ЛС – относительно низкие финансовые затраты и значительное сокращение первых двух фаз клинических исследований.

Текст. Перепрофилирование ЛС базируется на фармакологии, фармакокинетике, фармакодинамике, фармацевтике и клиническим испытания, где первые две фазы существенно сокращаются в сравнении с созданием полностью нового ЛС. Имеются примеры успешного перепрофилирования и негативных побочных эффектов при off-label применении лекарств, что является небезопасным, но лучшим решением при орфанных заболеваниях. Проводится направленный поиск возможностей перепрофилирования ЛС с применением автоматической процедуры, где проверяется большое количество химических соединений на активность или аффинность по отношению к рецепторам и ферментам – высокопроизводительного скринига. Широкое распространение получил компьютерный дизайн, который или перепрофилирование «in silico», где используется информация о препарате: мишени, химические структуры, метаболические пути, побочные эффекты, с последующим построением соответствующих моделей. Алгоритмы машинного обучения (МО): байесовский классификатор, логистическая регрессия, дерево решений, машина опорных векторов, случайный лес и другие успешно используются в биохимических фармацевтических, токсикологических исследованиях. Но наиболее перспективное развитие перепрофилирования связывают с использованием глубинных нейронных сетей (ГНС). С применением глубинного обучения было обнаружено, что ГНС превзошли прочие алгоритмы для разработки препаратов и предсказания их токсичности.

Заключение. В настоящее время интерес к перепрофилированию лекарственных препаратов заметно вырос. Поиск, по ключевым словам, «drug repurposing» выдал 2422 статьи, посвященных проблеме нового применения уже применяемых в медицине лекарств.

1. Sonaye H. V., Sheikh R. Y., Doifode C. A. Drug repurposing: Iron in the fire for older drugs. Biomed Pharmacother. 2021;141:111638. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111638.

2. Waring M. J., Arrowsmith J., Leach A. R., Leeson P. D., Mandrell S., Owen R. M., Pairaudeau G., Pennie W. D., Pickett S. D., Wang J., Wallace O., Weir A. An analysis of the attrition of drug candidates from four major pharmaceutical companies. Nature Reviews Drug Discovery. 2015;14(7):475–486. DOI: 10.1038/nrd4609.

3. Huang L., Luo H., Li S., Wu F. X., Wang J. Drug-drug similarity measure and its applications. Brief Bioinform. 2021;22(4):265. DOI: 10.1093/bib/bbaa265.

4. Nosengo N. Can you teach old drugs new tricks? Nature. 2016;534(7607):314–316.

5. Mittal N., Mittal R. Repurposing old molecules for new indications: Defining pillars of success from lessons in the past. European Journal of Pharmacology. 2021;912:174569. DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.1745694.

6. Bhogal S., Khraisha O., Al Madani M., Treece J., Baumrucker S. J., Paul T. K. Sildenafil for Pulmonary Arterial Hypertension. American Journal of Therapeutics. 2019;26(4):520–526. DOI: 10.1097/MJT.0000000000000766.

7. Iratni R., Ayoub M. A. Sildenafil in Combination Therapy against Cancer: A Literature Review. Current Medicinal Chemistry. 2021;28(11):2248–2259. DOI: 10.2174/0929867327666200730165338.

8. Vargesson N., Stephens T. Thalidomide: history, withdrawal, renaissance, and safety concerns. Expert Opinion on Drug Safety. 2021;20(12):1455–1457. DOI: 10.1080/14740338.2021.1991307.

9. Zhou Y., Hou Y., Shen J., Huang Y., Martin W., Cheng F. Network-based drug repurposing for novel coronavirus 2019-nCoV/SARS-CoV-2. Cell Discovery. 2020;6(1):14. DOI: 10.1038/s41421-020-0153-3.

10. Alexander W. A., Jensen I., Hathway J., Srivastava K., Cyr P., Sidonio R. F. Jr, Batt K. Bleeding in patients with hemophilia who have inhibitors: Modeling US medical system utilization and cost avoidance between recombinant factor VIIa products with different clinical dosing requirements. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy. 2022;28(5):518–527. DOI: 10.18553/jmcp.2022.21197.

11. Roessler H. I., Knoers N. V. A. M., van Haelst M. M., van Haaften G. Drug repurposing for rare diseases. Trends in Pharmacological Sciences. 2021;42(4):255–267. DOI: 10.1016/j.tips.2021.01.003.

12. Bildik G., Acılan C., Sahin G. N., Karahuseyinoglu S., Oktem O. C-Abl is not actıvated in DNA damage-induced and Tap63-mediated oocyte apoptosıs in human ovary. Cell Death & Disease. 2018;9(10):943. DOI: 10.1038/s41419-018-1026-7.

13. Chavda V. P., Ertas Y. N., Walhekar V., Modh D., Doshi A., Shah N., Anand K., Chhabria M. Advanced Computational Methodologies Used in the Discovery of New Natural Anticancer Compounds. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:702611. DOI: 10.3389/fphar.2021.702611.

14. Поройков В. В. Компьютерное конструирование лекарств: от поиска новых фармакологических веществ до системной фармакологии. Биомедицинская химия. 2020;66(1):30–41. DOI: 10.18097/PBMC20206601030.

15. Méndez-Álvarez D., Herrera-Mayorga V., Juárez-Saldivar A., Paz-González A. D., Ortiz-Pérez E., Bandyopadhyay D., Pérez-Sánchez H., Rivera G. Ligand-based virtual screening, molecular docking, and molecular dynamics of eugenol analogs as potential acetylcholinesterase inhibitors with biological activity against Spodoptera frugiperda. Molecular Diversity. 2022;26(4):2025–2037. DOI: 10.1007/s11030-021-10312-5.

16. Füzi B., Gurinova J., Hermjakob H., Ecker G. F., Sheriff R. Path4drug: data science workflow for identification of tissue-specific biological pathways modulated by toxic drugs. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:708296. DOI: 10.3389/fphar.2021.708296.

17. Bailly C. Irinotecan: 25 years of cancer treatment. Pharmacological Research. 2019;148:104398. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.104398.

18. Савинкова А. В., Жидкова Е. М., Тилова Л Р., Лаврова М. Д., Лылова Е. С., Кузин К. А., Портянникова А. Ю., Максимова В. П., Холодова А. В., Власова О. А., Фетисов Т. И., Кирсанов К. И., Белицкий Г. А., Якубовская М. Г., Лесовая Е. А. Варианты и перспективы перепрофилирования лекарственных препаратов для использования в терапии онкологических заболеваний. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(3):77–87. DOI: 10.21294/1814-4861-2018-17-3-77-87.

19. Carlos-Escalante J. A., de Jesús-Sánchez M., Rivas-Castro A., Pichardo-Rojas P. S., Arce C., Wegman-Ostrosky T. The use of antihypertensive drugs as coadjuvant therapy in cancer. Frontiers in Oncology. 2021;11:660943. DOI: 10.3389/fonc.2021.660943.

20. Caban A., Pisarczyk K., Kopacz K., Kapuśniak A., Toumi M., Rémuzat C., Kornfeld A. Filling the gap in CNS drug development: evaluation of the role of drug repurposing. J Mark Access Health Policy. 2017;5(1):1299833. DOI: 10.1080/20016689.2017.1299833.

21. Posner J. The role of precision medicine in child psychiatry: what can we expect and when? Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 2018;57(11):813–817. DOI: 10.1016/j.jaac.2018.07.874.

22. Dwyer J. B., Aftab A., Radhakrishnan R., Widge A., Rodriguez C. I., Carpenter L. L., Nemeroff C. B., McDonald W. M., Kalin N. H. Hormonal treatments for major depressive disorder: state of the art. American Journal of Psychiatry. 2020;177(8):686–705. DOI: 10.1176/appi.ajp.2020.19080848.

23. Çakici N., van Beveren N. J. M., Judge-Hundal G., Koola M. M., Sommer I. E. C. An update on the efficacy of anti-inflammatory agents for patients with schizophrenia: a meta-analysis. Psychological Medicine. 2019;49(14):2307–2319. DOI: 10.1017/S0033291719001995.

24. Алходри А., Суслина С. Н. Разработка гранул целекоксиба для получения капсул и таблеток пролонгированного высвобождения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(1):68–73. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-1-68-73.

25. Rosenberg L., Rosenberg M., Sharp S., Thomas C. R., Humphries H. F., Holzer C. E., Herndon D. N., Meyer W. J. Does acute propranolol treatment prevent posttraumatic stress disorder, anxiety, and depression in children with burns? Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2018;(2):117–123. DOI: 10.1089/cap.2017.0073.

26. Carboni E., Carta A. R., Carboni E., Novelli A. Repurposing ketamine in depression and related disorders: can this enigmatic drug achieve success? Frontiers in Neuroscience. 2021:30(15):657714. DOI: 10.3389/fnins.2021.657714.

27. Bumb J. M., Enning F., Leweke F. M. Drug repurposing and emerging adjunctive treatments for schizophrenia. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2015;16(7):1049–1067. DOI: 10.1517/14656566.2015.1032248.

28. De Giorgi R., Martens M., Rizzo Pesci N., Cowen P. J., Harmer C. J. The effects of atorvastatin on emotional processing, reward learning, verbal memory and inflammation in healthy volunteers: An experimental medicine study. Journal of Psychopharmacology. 2021;35(12):1479–1487. DOI: 10.1177/02698811211060307.

29. Yan T., Goldman R. D. Bupropion for smoking cessation in adolescents. Canadian Family Physician. 2021;67(10):743–745. DOI: 10.46747/cfp.6710743.

30. Ankarfeldt M. Z., Petersen J., Andersen J. T., Fernandes M. F. S., Li H., Motsko S. P., Fast T., Jimenez-Solem E. Duloxetine Exposure During Pregnancy and the Risk of Spontaneous and Elective Abortion: A Danish Nationwide Observational Study. Drugs – Real World Outcomes. 2021;8(3):289–299. DOI: 10.1007/s40801-021-00252-9.

31. Terziyan V., Kaikova O. Neural Networks with Disabilities: An introduction to complementary artificial intelligence. Neural Computation. 2021;34(1):255–290. DOI: 10.1162/neco_a_01449.

32. Gottlieb A., Stein G. Y., Ruppin E., Sharan R. PREDICT: A method for inferring novel drug indications with application to personalized medicine. Molecular Systems Biology. 2011;7(1):496. DOI: 10.1038/msb.2011.26.

33. Liu Z., Fang H., Reagan K., Xu X., Mendrick D. L., Slikker W. Jr., Tong W. In silico drug repositioning: What we need to know. Drug Discovery Today. 2013;18(3–4):110–115. DOI: 10.1016/j.drudis.2012.08.005.

34. Napolitano F., Zhao Y., Moreira V. M., Tagliaferri R., Kere J., D’Amato M., Greco D. Drug repositioning: a machine-learning approach through data integration. Journal of Cheminformatics. 2013;5(1):30. DOI: 10.1186/1758-2946-5-30.

35. Menden M. P., Iorio F., Garnett M., McDermott U., Benes C. H., Ballester P. J., Saez-Rodriguez J. Machine learning prediction of cancer cell sensitivity to drugs based on genomic and chemical properties. PLOS One. 2013;8(4):61318. DOI: 10.1371/journal.pone.0061318.

36. LeCun Y., Bengio Y., Hinton G. Deep learning. Nature. 2015;521(7553):436–444. DOI: 10.1038/nature14539.

37. Aliper A., Plis S., Artemov A., Ulloa A., Mamoshina P., Zhavoronkov A. Deep learning applications for predicting pharmacological properties of drugs and drug repurposing using transcriptomic data. Molecular Pharmaceutics. 2016;13(7):2524–2530. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00248.

38. Azuaje F. Drug interaction networks: an introduction to translational and clinical applications. Cardiovascular Research. 2013;97(4):631–641. DOI: 10.1093/cvr/cvs289.

39. Mayr A., Klambauer G., Unterthiner T., Hochreiter S. DeepTox: Toxicity prediction using deep learning. Frontiers in Environmental Science. 2016;3:80. DOI: 10.3389/fenvs.2015.00080.

40. Gupta R., Srivastava D., Sahu M., Tiwari S., Ambasta R. K., Kumar P. Artificial intelligence to deep learning: machine intelligence approach for drug discovery. Molecular Diversity. 2021;25(3):1315–1360. DOI: 10.1007/s11030-021-10217-3.

41. Ekins S., Puhl A. C., Zorn K. M., Lane T. R., Russo D. P., Klein J. J., Hickey A. J., Clark A. M. Exploiting machine learning for end-to-end drug discovery and development. Nature Materials. 2019;18(5):435–441. DOI: 10.1038/s41563-019-0338-z.

42. Corsello S. M., Bittker J. A., Liu Z., Gould J., McCarren P., Hirschman J. E., Johnston S. E., Vrcic A., Wong B., Khan M., Asiedu J., Narayan R., Mader C. C., Subramanian A., Golub T. R. The Drug Repurposing Hub: a next-generation drug library and information resource. Nature Medicine. 2017;23(4):405–408. DOI: 10.1038/nm.4306.