Влияние вспомогательных веществ и усилия прессования на содержание примеси N-(4-аминобензоил)-L-глутаминовой кислоты в препарате фолиевой кислоты в процессе хранения

Введение. Вспомогательные вещества (ВВ) – неотъемлемый компонент лекарственных препаратов (ЛП). В тоже время ВВ, содержащиеся в них примеси и сорбированная вода являются одной из причин деградации активной фармацевтической субстанции (АФС). Такое влияние ВВ особенно важно оценивать для склонных к гидролизу АФС. Фолиевая кислота (ФК) гидролизуется под действием УФ-облучения и основным продуктом разложения является N-(п-аминобензоил)глутаминовая кислота (примесь А). При разработке ЛП «Фолиевая кислота таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1,0 мг» в процессе хранения нами было обнаружено увеличение содержания примеси А. Поскольку таблетки хранились в контурной ячейковой упаковке, состоящей из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги, в отсутствии УФ-облучения, причиной гидролиза ФК является состав таблеток и/или параметры процесса их получения.

Цель. Исследовать влияние ВВ, входящих в состав таблеток, и параметры технологического процесса их получения на содержание примеси А в процессе хранения ЛП фолиевой кислоты.

Материалы и методы. Объектами исследования являлись таблетки ФК, содержащие 1,0 мг АФС. Таблетки ФК наработаны по технологии прямого прессования. Усилие прессования варьировали в диапазоне 5–15 кН.

Результаты и обсуждение. Установлено, что при хранении в течении 300 суток таблеток ФК, содержащих 93,0 % моногидрата лактозы, и полученных при усилии прессования выше 10 кН, содержание примеси А в них становится выше предельно допустимого. Возможно, лактоза одновременно выступает как в роли источника свободной воды, так и является катализатором реакции гидролиза ФК. Поскольку взаимодействие лактозы и ФК протекает в твердой фазе, рост давления прессования ускоряет гидролиз АФС за счет увеличения площади контакта частиц и их подвижности. Анализ бинарных смесей ФК с крахмалом, лактозой, микрокристаллической целлюлозой и коповидоном подтвердил, что наибольшее влияние на скорость гидролиза АФС оказывает лактоза.

Заключение. Вероятно, моногидрат лактозы, является основной причиной гидролиза ФК в исследуемых смесях. Независимо от механизма его действия увеличение усилия прессования выше 10 кН приводит к росту скорости гидролиза ФК. Нами был подобран оптимальный диапазон усилия прессования (5–10 кН) для таблеточных смесей, содержащих моногидрат лактозы и ФК.

1. Kasymov I. D., Basevich A. V. Study of the technological properties of excipients in the development of the composition of orally dispersible tablets. Drug development & registration. 2021;10(4):46–53. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-46-53.

2. Zhang K., Pellett J. D., Narang A. S., Wang Y. J., Zhang Y. T. Reactive impurities in large and small molecule pharmaceutical excipients–A review. Trends in Anal. Chem. 2018;101:34–42. DOI: 10.1016/j.trac.2017.11.003.

3. Ghaderi F., Monajjemzadeh F. Review of the physicochemical methods applied in the investigation of the Maillard reaction in pharmaceutical preparations. J. Drug Deliv. Sci. and Technol. 2020;55:1–34. DOI: 10.1016/j.jddst.2019.101362.

4. Chowdhury D. K., Sarker H., Schwartz P. Regulatory notes on impact of excipients on drug products and the Maillard reaction. AAPS Pharm. Sci. Tech. 2018;19:965–969. DOI: 10.1208/s12249-017-0878-y.

5. Szalka M., Lubczak J., Naróg D., Laskowski M., Kaczmarski K. The Maillard reaction of bisoprolol fumarate with various reducing carbohydrates. Eur J. Pharm. Sci. 2014;59:1–11. DOI: 10.1016/j.ejps.2014.04.005.

6. Thakur T. S., Thakuria R. Crystalline multicomponent solids: An alternative for addressing the hygroscopicity issue in pharmaceutical materials. Crystal Growth & Design. 2020;20(9):6245–6265. DOI: 10.1021/acs.cgd.0c00654.

7. Teraoka R., Matsushima Y., Sugimoto I., Inoue K., Morita S., Kitagawa S. Effect of pharmaceutical excipients on the stability of trichlormethiazide tablets under humid conditions. Chem. Pharm. Bull. 2009;57(12):1343–1347. DOI: 10.1248/cpb.57.1343.

8. Chakravarty P., Nagapudi K. The importance of water-solid interactions in small molecule drug development: An industry perspective. Trends in Anal. Chem. 2021;140:165–181. DOI: 10.1016/j.trac.2021.116276.

9. Bhaskar R., Ola M., Agnihotri V., Chavan A., Girase H. Current trend in performance of forced degradation studies for drug substance and drug product’s. J. Drug Deliv. and Therap. 2020;10(2-s):149–155. DOI: 10.22270/jddt.v10i2-s.4040.

10. Dcona M. M., Sheldon J. E., Mitra D., Hartman M. C. Light induced drug release from a folic acid-drug conjugate. Bioorg. & Med. Chem. Letters. 2017;27(3):466–469. DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.12.036.

11. Krajcovicova S., Gucky T., Hendrychova D., Krystof V., Soural M. A Stepwise approach for the synthesis of folic acid conjugates with protein kinase inhibitors. J. Org. Chem. 2017;82(24):13530–13541. DOI: 10.1021/acs.joc.7b02650.

12. Wang D., Fan Z., Zhang X., Li H., Sun Y., Cao M., Wei G., Wang J. pH-Responsive self-assemblies from the designed folic acid-modified peptide drug for dual-targeting delivery. Langmuir 2021;37(1):339–347. DOI: 10.1021/acs.langmuir.0c02930.

13. Attaf S. E., Hasan H. M. A. Effect of UV irradiation on folic acid drug. J. Pharmacy and Pharm. Sci. 2019;8(8):103–114. DOI: 10.20959/wjpps20198-14336.

14. Badawy S. I., Williams R. C., Gilbert D. L. Effect of different acids on solid-state stability of an ester prodrug of a IIb/IIIa glycoprotein receptor antagonist. Pharm. Dev. Technol. 1999;4(3):325–331. DOI: 10.1081/PDT-100101368.

15. Kallion R. B., Stella V. J. The nucleophilicity of dextrose, sucrose, sorbitol and mannitol with p-nitrophenyl esters in aqueous solution. Int. J. Pharm. 1990;66:149–155. DOI: 10.1016/0378-5173(90)90394-J.

16. Usui F., Carstensen J. T. Interactions in the solid state I: interactions of sodium bicarbonate and tartaric acid under compressed conditions. J. Pharm. Sci. 1985;74(12):1293–1297. DOI: 10.1002/jps.2600741209.

17. Schamme B., Couvrat N., Tognetti V., Delbreilh L., Dupray V., Dargent E., Coquerel G. Investigation of drug–excipient interactions in biclotymol amorphous solid dispersions. Molec. Pharm. 2018;15(3):1112–1125. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00993.

18. Ahlneck C., Lundgren P. Methods for the evaluation of solid state stability and compatibility between drug and excipient. Act. Pharm. Suec. 1986;22(5):305–314.

19. Ougia K., Okadaa K., Leongb K. H., Hayashic Y., Kumadac S., Onuki Y. Effect of the molecular mobility of water adsorbed by disintegrants on storage-induced hydrolytic degradation of acetylsalicylic acid incorporated into tablets under humid conditions. Eur. J. Pharm. Sci. 2020;154:2–12. DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105502.

20. Airaksinen S., Karjalainen M., Shevchenko A., Westermarck S., Leppänen E., Rantanen J., Yliruusi J. Role of water in the physical stability of solid dosage formulations. J. Pharm. Sci. 2005;94:2147–2165. DOI: 10.1002/jps.20411.

21. Gressl C., Brunsteiner M., Davis A., Landis M., Pencheva K., Scrivens G., Sluggett G., Wood G., Gruber-Woelfler H., Khinast J., Paudel A. Drug–excipient interactions in the solid state: The role of different stress factors. Molec. Pharm. 2017;14(12):4560–4571. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00677.