Изучение фармакокинетики препарата для инфузионного введения Арепливир® (МНН: фавипиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования

Введение. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) вызвана оболочечным вирусом с одноцепочечной РНК позитивной полярности – SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). Одним из противовирусных препаратов, рекомендованных для этиотропного лечения COVID-19, является фавипиравир. Парентеральное введение препарата имеет ряд преимуществ по сравнению с другими способами введения: отсутствует взаимодействие с пищей и пищеварительными ферментами, возможно применение для пациентов c заболеваниями пищеварительной системы и пациентов без сознания. В России для парентерального применения зарегистрирован препарат «Арепливир» с действующим веществом фавипиравир.

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата «Арепливир», лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (АО «Биохимик», Россия), держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», при внутривенном капельном введении здоровым добровольцам в рамках фазы I клинического исследования.

Материалы и методы. Клинический, аналитический этапы исследования, анализ фармакокинетических параметров проводился в рамках исследования различных доз препарата «Арепливир», лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Хроматографическое разделение и детектирование проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе LC-2040С (Shimadzu Corporation, Япония) с встроенным УФ-детектором, четырехкомпонентным градиентным насосом низкого давления, дегазатором, автосамплером, термостатом колонок и контроллером (Shimadzu Corporation, Япония). Расчет фармакокинетических параметров проводился с помощью Microsoft Excel с расширением для проведения фармакокинетического анализа Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США). Описательная статистика фармакокинетических параметров рассчитывались с помощью IBM SPSS Statistics (версия 23.0), IBM, США. Корреляционно-регрессионный анализ проводился с помощью Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США).

Результаты и обсуждение. Для доз 400, 800, 1600 и 1800 мг при однократном введении в 4 когортах по 5 добровольцев рассчитаны фармакокинетические параметры. Для максимального значения концентрации фавипиравира (С_max) от вводимой дозы установлена статистически значимая прямая корреляционная связь весьма высокой тесноты по шкале Чеддока (r = 0,98; p = 0,02; r – коэффициент корреляции Пирсона; p – достигнутый уровень значимости) и статистическая значимость коэффициента детерминации (R² = 0,96; F = 45,97; p = 0,02; R² –коэффициент детерминации; F – фактическое значение критерия Фишера). Для площади под кривой «плазменная концентрация – время» с момента введения препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC_0-t) от вводимой дозы установлена статистически значимая прямая корреляционная связь весьма высокой тесноты по шкале Чеддока (r = 0,97; p = 0,03) и статистическая значимость коэффициента детерминации (R² = 0,94; F = 33,54; p = 0,03). Полученные результаты позволяют говорить о линейности C_max и AUC_0-t на всем изучаемом диапазоне доз (400–1800 мг).

Заключение. По полученным на аналитическом этапе исследования значениям концентраций фавипиравира были рассчитаны фармакокинетические параметры, построены усредненные фармакокинетические профили в линейных и полулогарифмических координатах после однократного введения различных доз препарата «АРЕПЛИВИР», лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Установлена линейность C_max и AUC_0-t от вводимой дозы препарата «Арепливир» на всем изучаемом диапазоне доз (400–1800 мг) при однократном введении. Полученные результаты определяют возможность дальнейшего изучения режима дозирования с многократным введением фавипиравира, а также позволяют осуществить переход к последующим фазам клинических исследований препарата «Арепливир».

1. Wang C., Horby P. W, Hayden F. G, Gao G. F. A Novel Coronavirus Outbreak of Global Health Concern. Lancet. 2020;395:470–473. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9.

2. Шамшева О. В. Новый коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2). Детские инфекции. 2020;19(1):5–6. DOI: 10.22627/2072-8107-2020-19-1-5-6.

3. Вечорко В. И., Аверков О. В., Зимин А. А. Новый штамм SARS-CoV-2 Омикрон – клиника, лечение, профилактика (обзор литературы). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(6):3228. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3228.

4. Du Y., Chen X. Favipiravir: Pharmacokinetics and Concerns About Clinical Trials for 2019-nCoV Infection. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2020;108(2):242–247. DOI: 10.1002/cpt.1844.

5. Никифоров В. В., Суранова Т. Г., Чернобровкина Т. Я., Янковская Я. Д., Бурова С. В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(2):87–93. DOI: 10.20514/2226-6704-2020-10-2-87-93.

6. Баклаушев В. П., Кулемзин С. В., Горчаков А. А., Лесняк В. Н., Юсубалиева Г. М., Сотникова А. Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика и лечение. Клиническая практика. 2020;11(1):7–20. DOI: 10.17816/clinpract26339.

7. Руженцова Т. А., Чухляев П. В., Хавкина Д. А., Гарбузов А. А., Плоскирева А. А., Осешнюк Р. А., Солуянова Т. Н., Шестакова И. В., Вафин А. Ю., Дмитрикова Е. П., Мустафаев Д. М., Домостроева Т. Н., Красавина Э. Н., Самсонов М. Ю., Никольская М. В., Разживина В. А., Филон О. В. Возможности этиотропной терапии коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у амбулаторных пациентов. Медицинский оппонент. 2020;1(9):48–58. DOI: 10.21055/preprints-3111729.

8. Балыкова Л. А., Заславская К. Я., Павелкина В. Ф., Пятаев Н. А., Селезнева Н. М., Кириченко Н. В., Иванова А. Ю., Родоман Г. В., Колонтарев К. Б., Скрупский К. С., Симакина Е. Н., Мубаракшина О. А., Таганов А. В., Пушкарь Д. Ю. Эффективность и безопасность инфузионного введения фавипиравира у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Фармация и фармакология. 2022;10(1):113–126. DOI: 10.19163/2307-9266-2022-10-1-113-126.

9. Константинова И. Д., Андронова В. Л., Фатеев И. В., Есипов Р. С. Фавипиравир и его структурные аналоги: антивирусная активность, способы синтеза. Acta Naturae. 2022;14(2(53));16–38. DOI: 10.32607/actanaturae.11652.

10. Delang L., Neyts J. Medical treatment options for COVID-19. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. 2020;9(3):209–214. DOI: 10.1177/2048872620922790.

11. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacology & Therapeutics. 2020;209:107512. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

12. Чухляев П. В., Жанибеков Ж. Ж., Хавкина Д. А., Руженцова Т. А. Эффективность и безопасность этиотропной противовирусной терапии при COVID-19 у амбулаторных пациентов. Медицинский алфавит. 2022;(14):23–26. DOI: 10.33667/2078-5631-2022-18-23-26.

13. Леонова М. В. Фавипиравир как потенциальное средство противодействия при COVID-19. Consilium Medicum. 2020;22(11):56–60. DOI: 10.26442/20751753.2020.11.200368.

14. Комаров Т. Н., Карнакова П. К., Арчакова О. А., Щелгачева Д. С., Багаева Н. С., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Разработка и валидация методики определения фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-УФ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(3):220–229. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-220-229.

15. Смолянова Т. И., Багаева Н. С., Колганова М. А., Шохин И. Е., Николаева А. М., Вязникова Т. В., Панкратова А. А., Быкова Е. А. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):180–186. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-2-180-186.