Гипертоническая активность растворов для инъекций может являться причиной постинъекционных осложнений (обзор)

Введение. Обзор научной литературы показал, что существующие стандарты оценки качества лекарств не включают оценку осмотической активности лекарственных растворов и их местное раздражающее действие на ткани в местах подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. Поэтому в настоящее время растворы для инъекций, считающиеся качественными, могут не иметь изотоническую активность и высокую постинъекционную безопасность.

Текст. Изучение диапазона величины концентрации качественных лекарственных растворов, готовых для инъекции, показало, что допустимая величина концентрации основных ингредиентов находится в диапазоне 0,01 – 76 %. Проведенное прямое измерение с помощью осмометра величины осмотической активности лекарственных растворов для инъекций, считающихся сегодня качественными, показало, что растворы для инъекций могут иметь гипотоническую, изотоническую и гипертоническую активность, и их осмотическая активность может находится в диапазоне 0 – 3900 мосмоль/л воды. Исследование кислотной активности лекарственных растворов показало, что в соответствии с фармакопейными требованиями качества лекарств современные качественные лекарственные растворы, готовые для инъекции, могут иметь кислую, нейтральную или щелочную активность. Установлено, что растворы, имеющие гипертоническую активность, обладают местным раздражающим действием. Причем увеличение гипертонической активности лекарственных растворов увеличивает их местное раздражающее действие. Обнаружено, что чрезмерно большая гипертоническая активность лекарственных растворов может являться причиной развития локального постинъекционного осложнения, известного под названием «синдром Николау», причина которого длительное время оставалась неизвестной. Синдром Николау включает локальный болевой синдром, асептическое воспаление, некроз и абсцесс.

Заключение. Авторы провели анализ литературы, результаты которого позволили сделать выводы и предположения. Растворы, содержащие лекарственные средства в концентрации более 10 %, могут иметь наиболее высокую гипертоническую активность, которая может стать причиной чрезмерно сильного обезвоживающего, местного раздражающего и прижигающего действия. Поэтому инъекции таких лекарств наиболее опасны развитием постинъекционных некрозов и абсцессов. Именно поэтому разведение концентрированных лекарственных растворов в 2–10 раз водой или раствором 0,25%-го новокаина повышает безопасность инъекций. Предлагается внести данную рекомендацию в инструкцию по медицинскому применению высококонцентрированных лекарственных растворов и включить оценку осмотической активности и местного раздражающего действия лекарственных растворов в стандарт контроля качества лекарств.

1. Харкевич Д. А. Основы фармакологии: учебник. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 720 с.

2. Кукес В. Г., Сычев Д. А. Клиническая фармакология. 5-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 1024 с.

3. Аляутдин Р. Н., Преферанская Н. Г., Преферанский Н. Г. Фармакология. M.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 704 с.

4. Katzung B., Trevor A. Basic and Clinical Pharmacology. 15th ed. NY: McGraw Hill / Medical; 2020. 1328 p.

5. Pharmacopeial Convention. The United States Pharmacopeia 2013: USP 36; The National Formulary: NF 31. Rockville: Pharmacopeial Convention; 2013.

6. Лекарственные средства синтетического и минерального происхождения. Государственная фармакопея Российской Федерации. Том 3. ХΙV издание. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения; 2018. 1927 c.

7. Senel E., Ada S., Güleç A. T., Cağlar B. Nicolau syndrome aggravated by cold application after i.m. diclofenac. The Journal of Dermatology. 2008;35(1):18–20. DOI: 10.1111/j.1346-8138.2007.00404.x.

8. Adil M., Amin S. S., Arif T. Nicolau’s syndrome: A rare but preventable iatrogenic disease. Acta Dermatovenerologica Croatica: ADC. 2017;25(3):251–253.

9. Sasmal P. K., Sahoo A., Singh P. K., Vs V. Nicolau Syndrome: An Unforeseen Yet Evadable Consequence of Intramuscular Injection. The Surgery Journal. 2021;7(2):e62–e65. DOI: 10.1055/s-0041-1728652.

10. Седов В. М., Андреев Д. Ю., Парамонов Б. А., Мухтарова А. М., Клюжник А. Ю. Синдром Николау как осложнение склеротерапии вен нижних конечностей. Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2010;6:92–94.

11. Nicolau S. Dermite livédoïde et gangréneuse de la fesse, consécutive aux injections intra-musculaires, dans la syphilis: à propos d’un cas d’embolie artérielle bismuthique. Ann Mal Vener. 1925;11:321–339.

12. Mojarrad P., Barikbin B., Oghazian M. B. Can betamethasone prevent Nicolau syndrome when coadministered with penicillin? A case report. Clinical Case Reports. 2021;9(12):e05187. DOI: 10.1002/ccr3.5187.

13. Kılıç İ., Kaya F., Özdemir A. T., Demirel T., Çelik İ. Nicolau syndrome due to diclofenac sodium (Voltaren®) injection: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2014;8:404. DOI: 10.1186/1752-1947-8-404.

14. Lardelli P. F., Jermini L., Milani G. P., Peeters G., Ramelli G. P., Zgraggen L., Terrani I., Bianchetti M. G., Vanoni F., Faré P. B., Lava S. Nicolau syndrome caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs: Systematic literature review. International Journal of Clinical Practice. 2020;74(10):e13567. DOI: 10.1111/ijcp.13567.

15. Luton K., Garcia C., Poletti E., Koester G. Nicolau Syndrome: three cases and review. International Journal of Dermatology. 2006;45(11):1326–1328. DOI: 10.1111/j.1365-4632.2006.02674.x.

16. Okan G., Canter H. I. Nicolau syndrome and perforator vessels: a new viewpoint for an old problem. Cutaneous and Ocular Toxicology. 2010;29(1):70–72. DOI: 10.3109/15569520903496753 .

17. Pruksakorn D., Lorsomradee S., Phanphaisarn A., et al. Safety and efficacy of intralesional steroid injection for aggressive fibromatosis. World Journal of Surgical Oncology. 2017;15(1):195. DOI: 10.1186/s12957-017-1262-9.

18. Sinniah A., Yazid S., Flower R. J. From NSAIDs to glucocorticoids and beyond. Cells. 2021;10(12):3524. DOI: 10.3390/cells10123524.

19. Dasari C. S., Jegadeesan R., Patel H. K., Desai M., Aziz M., Thoguluvachandrasekar V., Duvvuri A., Kohli D. R., Repici A., Siersema P. D., Sharma P. Intralesional steroids and endoscopic dilation for anastomotic strictures after esophagectomy: systematic review and meta-analysis. Endoscopy. 2020;52(9):721–726. DOI: 10.1055/a-1172-5975.

20. Van Hal A. R. L., Pulvirenti R., den Hartog F. P. J., Vlot J. The Safety of Intralesional Steroid Injections in Young Children and Their Effectiveness in Anastomotic Esophageal Strictures – A Meta-Analysis and Systematic Review. Frontiers in Pediatrics. 2022;9. DOI: 10.3389/fped.2021.825030.

21. Bozkaya T. A., Demirel G., Ormeci T., Al S., Çakar E., Tastekin A., Turkoglu H. Anticoagulant and vasodilator therapy for Nicolau syndrome following intramuscular benzathine penicillin injection in a 4 year old boy. Archivos Argentinos de Pediatria. 2016;114(3):e184–e186. DOI: 10.5546/aap.2016.eng.e184.

22. Arif T., Dorjay K. Extensive Nicolau Syndrome Following Intramuscular Injection of Paracetamol in a Patient Who Is HIV Positive. Journal of Cutaneous and Aesthetic Surgery. 2018;11(3):136–139. DOI: 10.4103/JCAS.JCAS_53_18.

23. Phiri W., Musonda M. S., Kyakilika K., Miyoba M. H., Malumani M. Nicolau syndrome following intramuscular benzathine penicillin injection: a case report. Pan African Medical Journal. 2020;37:276. DOI: 10.11604/pamj.2020.37.276.21850.

24. Raju B., Ashraf O., Jumah F., Appaji Gowda N. M., Gupta G., Sun H., Nanda A. Nicolau syndrome, masquerader of postinjection sciatic nerve injury: Case report and review of literature. World Neurosurgery. 2020;143:51–55. DOI: 10.1016/j.wneu.2020.07.029.

25. Tougouma S. J.-B., Soulama M., Konate I., Tapsoba E., Yameogo N. V., Dakoure P. Ischémie aiguë de membre sévère sanctionnée par désarticulation de sauvetage dans un contexte de syndrome de Nicolau suite à une injection intramusculaire de pénicilline: à propos d’un cas. Pan African Medical Journal. 2020;37:378. (In French.) DOI: 10.11604/pamj.2020.37.378.21384.

26. Esme P., Gahramanov I., Akıncıoglu E., Akoglu G. Nicolau syndrome following subcutaneous glatiramer acetate injection: A case report and review of the literature. Indian Journal of Pharmacology. 2021;53(6):489–492. DOI: 10.4103/ijp.ijp_166_21.

27. Gremillion D. H., Mursch S. B., Lerner C. J. Injection site abscesses caused by Mycobacterium chelonei. Infection control: IC. 1983;4(1):25–28. DOI: 10.1017/s019594170005760x.

28. Olson R. K., Voorhees R. E., Eitzen H. E., Rolka H., Sewell C. M. Cluster of postinjection abscesses related to corticosteroid injections and use of benzalkonium chloride. The Western Journal of Medicine. 1999;170(3):143–147.

29. Alvi A. R., Ur Rehman Z., Nabi Z. U. Pyogenic psoas abscess: case series and literature review. Tropical Doctor. 2010;40(1):56–58. DOI: 10.1258/td.2009.090212.

30. Baxi S. M., Gandhi M. An incidental abscess in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Infectious diseases in clinical practice. 2012;20(6):407. DOI: 10.1097/IPC.0b013e318264132a.

31. Routier E., Bularca S., Sbidian E., Roujeau J.-C., Bagot M. Abcès du psoas à streptocoques bêta-hémolytique du groupe A à point de départ cutané: deux cas. Annales de Dermatologie et de Venereologie. 2010;137(5):369–372. (In French.) DOI: 10.1016/j.annder.2010.02.020.

32. Joshi B., Ghotra M. K., Gorsi U., Saha S. C., Sikka P. Post Caesarean section deep pelvic abscess: CT guided transgluteal drainage. Cureus. 2022;14(1):e21156. DOI: 10.7759/cureus.21156.

33. Ураков А. Л., Уракова Н. А., Козлова Т. С. Локальная токсичность лекарств как индикатор их вероятной агрессивности при местном применении. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2011;(1):105–108.

34. Jana K., Samanta P. K. Clinical evaluation of non-surgical sterilization of male cats with single intra-testicular injection of calcium chloride. BMC Veterinary Research. 2011;7:39. DOI: 10.1186/1746-6148-7-39.

35. Терешкина Н. В., Снегирева И. И., Дармостукова М. А. Возможные причины и меры по минимизации рисков развития абсцессов после прививки АКДС-вакциной. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021;9(1):3–14. DOI: 10.30895/2312-7821-2021-9-1-3-14.

36. Holland C., Jaeger L., Smentkowski U., Weber B., Otto C. Septic and aseptic complications of corticosteroid injections: an assessment of 278 cases reviewed by expert commissions and mediation boards from 2005 to 2009. Deutsches Arzteblatt International. 2012;109(24):425–430. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0425.

37. Berthelot J.-M., Tortellier L., Guillot P., Prost A., Caumon J.-P., Glemarec J., Maugars Y. Tachon’s syndrome (suracute back and/or thoracic pain following local injections of corticosteroids). A report of 318 French cases. Joint Bone Spine. 2005;72(1):66–68. DOI: 10.1016/j.jbspin.2004.01.005.

38. Rekik S., Boussaid S., Abla H. B., Cheour I., Ben Amor M., Elleuch M. Tachon Syndrome: Rare Side Effect of Articular Injections of Corticosteroids. A Report of Two Cases. Drug Safety – Case Reports. 2017;4(1):20. DOI: 10.1007/s40800-017-0062-z.

39. Kasatkin A. A., Urakov A. L., Lukoyanov I. A. Nonsteroidal antiinflammatory drugs causing local inflammation of tissue at the site of injection. J Pharmacology Pharmacotherapeutics. 2016;7(1):26–28. DOI: 10.4103/0976-500x.179359.

40. Anesthesia Secrets. James Duke editor. Fourth Edition. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2011. 592 p.

41. Карева Е. Н., Олейникова О. М., Сереброва С. Ю., Кононова И. Н., Булгакова В. А., Шипилова С. Ю., Бондарчук Н. Г., Борлакова М. С., Яровой С. К. Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств и пути их профилактики. Экспериментальная и клиничеcкая фармакология. 2022;85(3):33–44. DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-3-33-44.

42. Ceilley R. I. Advances in topical delivery systems in acne: new solutions to address concentration dependent irritation and dryness. Skinmed. 2011;9(1):15–21.

43. Bucks D., Sarpotdar P., Yu K., Angel A., Del Rosso J. The development and optimization of a fixed combination of clindamycin and benzoyl peroxide aqueous gel. Journal of Drugs in Dermatology: JDD. 2009;8(7):634–638.

44. Gonzalez P., Vila R., Cirigliano M. The tolerability profile of clindamycin 1%/benzoyl peroxide 5% gel vs. adapalene 0.1%/benzoyl peroxide 2.5% gel for facial acne: results of a randomized, single-blind, split-face study. Journal of Сosmetic Вermatology. 2012;11(4):251–260. DOI: 10.1111/jocd.12013.

45. Корепанова М. В., Коровяков А. П., Уракова Н. А., Ураков А. Л. Осмотическая активность готовых растворов лекарственных средств как показатель их качества. Успехи современного естествознания. 2002;2:95–95.

46. Mertzlufft F., Brettner F., Crystal G. J., Hollmann M. W., Kasatkin A., Lönnqvist P. A., Singer D., Sümpelmann R., Wenzel V., Zander R., Ziegenfuß T. Intravenous fluids: issues warranting concern. Eur. J. Anaesthesiol. 2021;38:1–3. DOI: 10.1097/EJA.0000000000001568.

47. Kutzler M. A. Intratesticular and intraepididymal injections to sterilize male cats: From calcium chloride to zinc gluconate and beyond. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2015;17(9):772–776. DOI: 10.1177/1098612X15594991.

48. Ibrahim A., Ali M. M., Abou-Khalil N. S., Ali M. F. Evaluation of chemical castration with calcium chloride versus surgical castration in donkeys: testosterone as an endpoint marker. BMC Veterinary Research. 2016;12:46. DOI: 10.1186/s12917-016-0670-3.