Молекулярный докинг: методологические подходы к оценке рисков

Введение. В практику разработки лекарственных препаратов все полнее внедряются методы компьютерной химии, в частности нековалентный молекулярный докинг. Ранее для данного сравнительно молодого инструмента научных исследований не применяли подход управления рисками потенциальных ошибок.

Цель. Создание системы оценки риска ошибки для нековалентного молекулярного докинга.

Материалы и методы. Разработка системы по оценке риска ошибки базировалась на ведущих мировых практиках по нековалентному молекулярному докингу.

Результаты и обсуждения. В результате дедуктивного анализа процесса молекулярного докинга установили области возникновения ошибок и предложили риск-ориентированный алгоритм, который апробировали на выборке статей, полученной в ходе систематического обзора. Выявлена тенденция к частому ограниченному предоставлению информации по методологии расчетного эксперимента, а также по применению практик доказанно ведущих к нерелевантным результатам молекулярного докинга.

Заключение. Полученные данные нельзя экстраполировать на все исследования, ссылающиеся на результаты молекулярного моделирования, однако посредством предложенного риск-ориентированного алгоритма внимание исследователей фокусируется на оценке качества подобных публикаций. Авторы надеются, что разработанный инструмент по оценке риска ошибки в нековалентном молекулярном докинге будет доработан и в итоге внедрен в практику, благодаря чему удастся снизить долю некачественных работ в области разработки лекарственных препаратов на самых ранних этапах.

1. Terekhov R. P., Nikitin I. D., Taldaev A. Kh., Selivanova I. A. Computer modeling of the interaction between flavonoids and biological targets. Pharmaceutical Business and Drug Technology. 2021;2:24–36. (In Russ.) DOI: 10.33920/med-13-2102-01.

2. Kumar A., Zhang K. Y. J. Hierarchical virtual screening approaches in small molecule drug discovery. Methods. 2015;71(1):26–37. DOI: 10.1016/j.ymeth.2014.07.007.

3. Onufriev A. V., Alexov E. Protonation and pK changes in protein–ligand binding. Quarterly Reviews of Biophysics. 2013;46(2):181–209. DOI: 10.1017/S0033583513000024.

4. Vieth M., Hirst J. D., Brooks C. L. Do active site conformations of small ligands correspond to low free-energy solution structures? Journal of Computer-Aided Molecular Design. 1998;12:563–572. DOI: 10.1023/A:1008055202136.

5. Höltje H.-D., Sippl W., Rognan D., Folkers G. Molecular Modeling: Basic Principles and Applications. 3rd Edition. New Jersey: Wiley-VCH; 2008. 320 p.

6. Billeter M. Comparison of protein structures determined by NMR in solution and by X-ray diffraction in single crystals. Quarterly Reviews of Biophysics. 1992;25(3):325–377. DOI: 10.1017/S0033583500004261.

7. Lohning A. E., Levonis S. M., Williams-Noonan B., Schweiker S. S. A Practical Guide to Molecular Docking and Homology Modelling for Medicinal Chemists. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2017;17(18):2023–2040. DOI: 10.2174/1568026617666170130110827.

8. Riccardi L., Genna V., de Vivo M. Metal–ligand interactions in drug design. Nature Reviews Chemistry. 2018;2:100-112. DOI: 10.1038/s41570-018-0018-6.

9. Kim M. O., Nichols S. E., Wang Y., McCammon J. A. Effects of histidine protonation and rotameric states on virtual screening of M. tuberculosis RmlC. Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2013;27(3):235–246. DOI: 10.1007/s10822-013-9643-9.

10. Chen Y.-C. Beware of docking! Trends in Pharmacological Sciences. 2015;36(2):78–95. DOI: 10.1016/j.tips.2014.12.001.

11. Bender B. J., Gahbauer S., Luttens A., Lyu J., Webb C. M., Stein R. M., Fink E. A., Balius E. A., Balius T. E., Carlsson J., Irwin J. J., Shoichet B. K. A practical guide to large-scale docking. Nature Protocols. 2021;16:4799–4832. DOI: 10.1038/s41596-021-00597-z.

12. Macip G., Garcia-Segura P., Mastres-Truyol J., Saldivar-Espinoza B., Ojeda-Montes M. J., Gimeno A., Cereto-Massagué A., Garcia-Vallvé S., Pujadas G. Haste makes waste: A critical review of docking-based virtual screening in drug repurposing for SARS-CoV-2 main protease (M-pro) inhibition. Medicinal Research Reviews. 2022;42(2):744–769. DOI: 10.1002/med.21862.