Оценка рисков для качества геля с коллагеназой камчатского краба в процессе фармацевтической разработки

Введение. Производство и применение ферментных препаратов в составе наружных средств имеет особенности, связанные с их лабильностью. В предыдущих исследованиях на основании совокупности показателей выбрана основа – гель аэросила и оливкового масла, в котором стабилизация коллагеназы камчатского краба обеспечивается включением в липофильную основу. В процессе фармацевтической разработки выявляются критичные для качества показатели лекарственного препарата. С учетом лабильности коллагеназы камчатского краба актуальными являются исследования, направленные на выявление и минимизацию рисков.

Цель. Оценка и минимизация рисков в процессе фармацевтической разработки геля коллагеназы камчатского краба в рамках концепции QbD [«Фармацевтическая разработка» (ICH Q8)].

Материалы и методы. Исследования проводились на лабораторных образцах гелей с коллагеназой камчатского краба с применением методов анализа, рекомендованных Государственной фармакопеей (ГФ) РФ IV, а также ГОСТ 29188.3-91.

Результаты и обсуждение. Сформулирован целевой профиль разрабатываемого геля коллагеназы камчатского краба. На основании потенциальных критических характеристик материала дана оценка рисков фармацевтической субстанции – коллагеназы камчатского краба (размер частиц), вспомогательных веществ (концентрация и сорбционные свойства аэросила, окисление оливкового масла) и рассмотрены потенциальные меры для снижения указанных рисков. Выявлено, что размер частиц субстанции в исходном виде превышает нормы, предложенные для мазей-суспензий ГФ РФ IV, и требуется предварительное измельчение сырья. Фактор содержания аэросила являлся критическим. Наличие сорбционных свойств аэросила не влияло на протеолитическую и коллагенолитическую активность геля коллагеназы. Экспериментально доказано, что химическая нестабильность масляной фазы относится к критическим факторам, и обоснована целесообразность использования антиоксидантов (альфа-токоферола или бутилгидрокситолуола).

Заключение. В ходе исследования были теоретически обоснованы возможные риски фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ геля коллагеназы камчатского краба в соответствии с концепцией QbD. Дана экспериментальная оценка их возможного влияния на показатели качества геля, что позволит обеспечить качество готовой продукции при выпуске посредством устранения выявленных рисков.

1. Waycaster C., Carter M. J., Gilligan A. M., Mearns E. S., Fife C. E., Milne C. T. Comparative cost and clinical effectiveness of clostridial collagenase ointment for chronic dermal ulcers. Journal of Comparative Effectiveness Research. 2018;7(2):149–165. DOI: 10.2217/cer-2017-0066.

2. Майорова А. В., Сысуев Б. Б., Иванкова Ю. О., Ханалиева И. А. Коллагеназы в медицинской практике: современные средства на основе коллагеназы и перспективы их совершенствования. Фармация и фармакология. 2019;7(5):260–270. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-5-260-270.

3. Иванкова Ю. О., Верниковский В. В., Степанова Э. Ф. Исследования по выбору основы для наружной лекарственной формы коллагеназы. Современные проблемы науки и образования. 2015;2–2:478.

4. Namjoshi S., Dabbaghi M., Roberts M. S., Grice J. E., Mohammed Y. Quality by Design: Development of the Quality Target Product Profile (QTPP) for Semisolid Topical Products. Pharmaceutics. 2020;12(3):287. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030287.

5. Верниковский В. В., Степанова Э. Ф. Иммобилизованные протеазы для очищения раневых поверхностей. Российский химический журнал. 2010;LIV(6): 94–100.

6. Chang R.-K., Raw A., Lionberger R., Yu L. Generic development of topical dermatologic products, Part II: quality by design for topical semisolid products. The AAPS Journal. 2013;15(3):674–683. DOI: 10.1208/s12248-013-9472-8.

7. Sivaraman A., Banga A. K. Quality by design approaches for topical dermatological dosage forms. Research and Reports in Transdermal Drug Delivery. 2015;4:9–21. DOI: 10.2147/rrtd.s82739.

8. Chavda H. Qbd in developing topical dosage forms. Ely. J. Pharm. Res. 2016;2:1–2.

9. Xiong C., Wei F., Li W., Liu P., Wu Y., Dai M., Chen J. Mechanism of Polyacrylamide Hydrogel Instability on High-Temperature Conditions. ACS Omega. 2018;3(9):10716–10724. DOI: 10.1021/acsomega.8b01205.

10. Albiero M., Fullin A., Villano G., Biasiolo A., Quarta S., Bernardotto S., Turato C., Ruvoletto M., Fadini G. P., Pontisso P., Morpurgo M. Semisolid Wet Sol-Gel Silica/Hydroxypropyl Methyl Cellulose Formulation for Slow Release of Serpin B3 Promotes Wound Healing In Vivo. Pharmaceutics. 2022;14(9):1944. DOI: 10.3390/pharmaceutics14091944.

11. Морозов А. М., Армасов А. Р., Сергеев А. Н., Жуков С. В., Беляк М. А., Соболь Е. А., Муравлянцева М. М. Влияние pH на динамику течения раневого процесса в послеоперационном периоде. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. 2021;11(2):87–91. DOI: 10.20340/vmi-rvz.2021.2.clin.9.