Противоаритмическая активность аминокислотосодержащих производных нибентана на моделях ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий

Введение. Фармакотерапия нарушений сердечного ритма является одной из актуальных проблем современной медицины. Наличие серьезных побочных эффектов, в частности аритмогенного действия, ограничивает применение антиаритмических средств в клинической практике. Одним из путей снижения токсичности фармакологических агентов является использование их в виде комплексных соединений с аминокислотами.

Цель. Изучение влияния производных нибентана, содержащих в качестве аниона магниевую соль L-аспарагиновой кислоты и глицин, на течение ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий.

Материалы и методы. Аминокислотосодержащие производные нибентана были изучены на моделях окклюзионных и реперфузионных аритмий у крыс. Активность препаратов оценивали по частоте возникновения желудочковых экстрасистол (ЖЭС), желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), по длительности данных нарушений ритма, латентному периоду, средней длительности ЖТ и по количеству ЖЭС на 1 животное.

Результаты и обсуждение. Производные нибентана на моделях ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий не уступали по противоаритмической активности лидокаину и нибентану по способности предупреждать нарушения сердечного ритма. Производное нибентана, содержащее в составе магниевую соль L-аспарагиновой кислоты (соединение ЛХТ-53-91), на модели окклюзионных аритмий в дозе, составляющей 2 % ЛД₅₀, полностью предупреждало нарушения сердечного ритма у подопытных животных. Производное нибентана, содержащее в составе глицин (соединение ЛХТ-20-92), в дозе 1 % ЛД₅₀ достоверно уменьшало число случаев возникновения ЖЭС, предупреждало возникновение желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков в 100 % случаев. На модели реперфузионных аритмий ЛХТ-53-91 в дозе 1 % ЛД₅₀ предупреждало развитие фибрилляции желудочков и пароксизмов желудочковой тахикардии и снижало риск развития желудочковой экстрасистолии (р < 0,05). Повышение дозы до 2 % ЛД₅₀ привело к увеличению активности вещества, что выражалось в предупреждении нарушения сердечного ритма у 100 % животных. ЛХТ-20-92 в дозе 1 % ЛД₅₀ на данной модели нарушений сердечного ритма статистически достоверно снижало появление ЖЭС и пароксизмов ЖТ и полностью предупреждало возникновение ФЖ (р < 0,05).

Заключение. Включение в структуру нибентана аминокислот, экранирующих генотоксичную группировку и снижающих потенциальную тератогенность и мутагенность, не привело к уменьшению противоаритмической и противофибрилляторной активности на изученных моделях нарушений ритма.

1. Лебедев Д. С., Михайлов Е. Н., Неминущий Н. М., Голухова Е. З., Бабокин В. Е., Березницкая В. В., Васичкина Е. С., Гарькина С. В., Голицын С. П., Давтян К. В., Дупляков Д. В., Заклязьминская Е. В., Зенин С. А., Иваницкий Э. А., Ильдарова Р. А., Комолятова В. Н., Костарева А. А., Кучинская Е. А., Лайович (Нестеренко) Л. Ю., Лебедева В. К., Любимцева Т. А., Макаров Л. М., Мамчур С. Е., Медведев М. М., Миронов Н. Ю., Митрофанова Л. Б., Попов С. В., Ревишвили А. Ш., Рзаев Ф. Г., Романов А. Б., Татарский Р. Б., Термосесов С. А., Уцумуева М. Д., Харлап М. С., Царегородцев Д. А., Школьникова М. А., Шлевков Н. Б., Шляхто Е. В., Шубик Ю. В., Яшин С. М. Желудочковые нарушения ритма. Желудочковые тахикардии и внезапная сердечная смерть. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4600. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4600.

2. Sampson M. Antiarrhythmic drugs. Part 1: an overview. British Journal of Cardiac Nursing. 2019;14(9):1–10.

3. Sampson M. Antiarrhythmic drugs part 2: rhythm-control drugs. British Journal of Cardiac Nursing. 2019;14(10):1–11.

4. Shenasa M., Shenasa M. A., Smith M. Class I Antiarrhythmic Drugs: Na⁺ Channel Blockers. Antiarrhythmic Drugs. 2020:31–105.

5. Nanasi P. P., Pueyo E., Virag L. Perspectives of Antiarrhythmic Drug Therapy: Disappointing Past, Current Efforts, and Faint Hopes. Frontiers in Pharmacology. 2020;11:1116.

6. Fischer A. J., Diller G. P., Uebing A., Nürnberg J., Hebe J. Antiarrhythmic drugs – safety and efficacy during pregnancy. Herzschrittmachertherapie + Elektrophysiologie. 2021;32(2):145–151.

7. Jones B., Burnand C. Antiarrhythmic drugs. Anaesthesia & Intensive Care Medicine. 2021;22(5):319–323.

8. Миллер О. Н., Сыров А. В., Дощицин В. Л., Павлова Т. В., Тарасов А. В. Клинические рекомендации и мнение экспертов по применению антиаритмических препаратов в реальной практике. Consilium Medicum. 2019;21(3):43–50. DOI: 10.26442/20751753.2019.5.190328.

9. Скачилова С. Я., Ермакова Г. А., Желтухин Н. К., Зуева Э. Ф., Давыдова Н. К. Лекарственные препараты, разработанные АО «ВНЦ БАВ» под руководством академика М. Д. Машковского (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(1):7–13. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-1-7-13.

10. Davydova N. K. Development of Drug Substances of the Original Class III Antiarrhythmic Drugs Nibentan and Niferidyl. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(9):792–796.

11. Золотарева Г. Н., Акаева Э. А., Исхакова Э. И. Сравнительное изучение мутагенной активности ряда гипотензивных средств. Химико-фармацевтический журнал. 1988;3:19–22.

12. Меркулова И. Н., Тарарак А. Э., Коткин К. Л., Голицын С. П., Розенштраух Л. В., Руда М. Я., Чазов Е. И. Клиническое изучение нибентана – новый антиаритмический препарат III класса. Сообщение 3: Эффективность нибентана у больных с желудочковыми нарушениями ритма, аритмогенные эффекты. Кардиология. 1997;4:4–15.

13. Мараховский Ю. Х. Клиническая оценка аминокислот как лекарственных средств: отдельные систематизированные аналитические зарисовки. Рецепт. 2012;4(84):124–140.

14. Малахова Л. Н., Напалкова С. М., Золотарева Г. Н., Скачилова С. Я., Костин Я. В., Золотарева Г. Н. Роль генетического скрининга в направленном синтезе новых синтетических лекарственных средств. Тезисы докладов Российской научной конференции «Создание лекарственных средств». Москва. 1992. 231–232.