Сравнительное адаптивное исследование фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов GP30121 и Цераксон® с использованием коррекции на уровень эндогенного аналита

Введение. Цитиколин – естественный эндогенный нуклеозид, состоящий из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, участвующий в синтезе мембранных фосфолипидов в качестве промежуточного звена. Препараты цитиколина обладают нейропротекторным и нейрометаболическим действием, используются для лечения широкого спектра неврологической патологии. Для регистрации воспроизведенного препарата цитиколина необходимо проведение исследования биоэквивалентности.

Цель. Целью данного исследования являлось изучение сравнительной фармакокинетики (ФК) и биоэквивалентности препаратов, содержащих цитиколин – GP30121 и Цераксон®, у здоровых добровольцев при приеме натощак.

Материалы и методы. В настоящей статье описана оценка фармакокинетики препаратов, содержащих цитиколин, с коррекцией на фоновое значение аналита (уридина). Для проведения исследования был выбран адаптивный дизайн. Определение концентрации уридина было выполнено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Статистический анализ проводили при помощи программного обеспечения R Project, версия 3.6.3.

Результаты и обсуждение. Было показано, что значения 94.12%-х ДИ при α = 0,0294 для отношений геометрических средних основных ФК параметров основного метаболита действующего вещества исследуемых препаратов укладываются в допустимые пределы 80.00–125.00 %.

Заключение. Была доказана биоэквивалентность препаратов, из чего можно сделать вывод, что данный подход может быть рассмотрен в исследованиях других лекарственных средств.

1. Feigin V. L., Forouzanfar M. H., Krishnamurthi R., Mensah G. A., Connor M., Bennett D. A., Moran A. E., Sacco R. L., Anderson L., Truelsen T., O’Donnell M., Venketasubramanian N., Barker-Collo S., Lawes C. M., Wang W., Shinohara Y., Witt E., Ezzati M., Naghavi M., Murray C. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet. 2014;383(9913):245–254. DOI: 10.1016/s0140-6736(13)61953-4.

2. Potvin D., DiLiberti C., Hauck W., Parr A., Schuirmann D., Smith R. A. Sequential design approaches for bioequivalence studies with crossover designs. Pharmaceutical Statistics. 2008;7(4):245–262. DOI: 10.1002/pst.294.

3. Peters G. J. Re-evaluation of Brequinar sodium, a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2018;37(12):666–678. DOI: 10.1080/15257770.2018.1508692.

4. Chen K., Liu X., Wei C., Yuan G., Zhang R., Li R., Wang B., Guo R. Determination of Uridine in Human Plasma by HPLC and its Application in Citicoline Sodium Pharmacokinetics and Bioequivalence Studies. Journal of Bioequivalence & Bioavailability. 2011;3(4):072–076. DOI: 10.4172/JBB.1000062.

5. Адонин В. К., Ромодановский Д. П., Ниязов Р. Р. Особенности проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов -аналогов эндогенных соединений. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015;3:3–7.

6. Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том III. М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС; 2014. 344 с.

7. Dissanayake S. Assessing the bioequivalence of analogues of endogenous substances (‘endogenous drugs’): considerations to optimize study design. British Journal of Clinical Pharmacology. 2010;69(3):238–244. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2009.03585.x.

8. Lopez G-Coviella I., Agut J., Von Borstel R., Wurtman R. J. Metabolism of cytidine (5) – diphosphocholine (cdp-choline) following oral and intravenous administration to the human and the rat. Neurochemistry International. 1987;11(3):293–297. DOI: 10.1016/0197-0186(87)90049-0.

9. Wurtman R. J., Regan M., Ulus I., Yu L. Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans. Biochemical Pharmacology. 2000;60(7):989–992. DOI: 10.1016/s0006-2952(00)00436-6.

10. Бондарева И. Б. Адаптивный дизайн в клинических исследованиях: преимущества и риски. Качественная клиническая практика. 2017;3:23–34. DOI: 10.24411/2588-0519-2017-00018.

11. Pocock S. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials. Biometrika. 1977;64(8):191–199. DOI: 10.2307/2335684.

12. Талибов О. Б. Использование адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности (обзор). Вестник Росздравнадзора. 2015;2:31–34.