Оценка биоаналогичности и иммуногенности препаратов «Трастузумаб» (ООО «Мабскейл», Россия) и «Герцептин®» (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария) в рамках двойного слепого рандомизированного сравнительного клинического исследования I фазы с участием здоровых добровольцев

Введение. Трастузумаб – первый препарат моноклональных антител, направленный на открытый в средине 80-х гг. прошлого столетия продукт экспрессии онкогена neu – рецептор эпидермального фактора роста 2 типа, HER2. Трастузумаб почти сразу стал препаратом выбора для комбинированной терапии пациенток с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы (РМЖ) и позволил значительно улучшить прогноз по данному подтипу РМЖ, в некоторых случаях до 90 % увеличив пятилетнюю выживаемость для пациенток. Разработка препаратов-биоаналогов трастузумаба до сих пор остается актуальной задачей по всему миру, включая Россию, учитывая даже тот факт, что более 10 биоаналогов уже находятся на различных этапах разработки или регистрации.

Цель. Целью работы было проведение аналитической части двойного слепого рандомизированного сравнительного клинического исследования фармакокинетики и безопасности препаратов трастузумаба с участием здоровых добровольцев с дальнейшей оценкой биоаналогичности препаратов «Трастузумаб» (ООО «Мабскейл», Россия) и «Герцептин®» (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария).

Материалы и методы. В исследовании принимали участие 92 здоровых добровольца, соответствующие всем критериям включения/невключения. Количественное определение трастузумаба и полуколичественное определение антител к трастузумабу в образцах сыворотки крови добровольцев проводилось методом иммуноферментного анализа с фотометрическим детектированием. Для выполнения аналитической части исследования были валидированы две независимые методики.

Результаты и обсуждение. Методика количественного определения трастузумаба в сыворотке крови была валидирована по следующим параметрам: селективность, определение калибровочного диапазона и регрессионной модели, правильность и прецизионность, минимально необходимое разведение, линейность разведения образцов и стабильность. Методика полуколичественного определения антител к трастузумабу была валидирована по следующим параметрам: предел исключения, селективность, чувствительность, «хук»-эффект, толерантность к присутствию лекарственного препарата, прецизионность и стабильность (краткосрочная и долгосрочная). Валидированные методики были применены на практике для проведения аналитической части исследования фармакокинетики и иммуногенности препаратов трастузумаба с дальнейшим расчетом фармакокинетических параметров и доверительных интервалов для оценки биоаналогичности сравниваемых препаратов.

Заключение. По результатам исследования была доказана биоаналогичность исследуемого препарата и препарата сравнения, а также в ходе оценки иммуногенности не было выявлено анти-лекарственных антител к трастузумабу в образцах сыворотки крови добровольцев.

1. Drebin J. A., Link V. C., Weinberg R. A., Greene M. I. Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 1986;83(23):9129–9133. DOI: 10.1073/pnas.83.23.9129.

2. Coussens L., Yang-Feng T. L., Liao Y. C., Chen E., Gray A., McGrath J., Peter H. Seeburg P. H., Libermann T. A., Schlessinger J., Francke U., Levinson A., Ullrich A. Tyrosine Kinase Receptor with Extensive Homology to EGF Receptor Shares Chromosomal Location with neu Oncogene. Science. 1985;230(4730):1132–1139. DOI: 10.1126/science.2999974.

3. Shih C., Padhy L. C., Murray M., Weinberg R. A. Transforming genes of carcinomas and neuroblastomas introduced into mouse fibroblasts. Nature. 1981;290(5803):261–264. DOI: 10.1038/290261a0.

4. Beňačka R., Szabóová D., Guľašová Z., Hertelyová Z., Radoňák J. Classic and New Markers in Diagnostics and Classification of Breast Cancer. Cancers. 2022;14(21):5444. DOI: 10.3390/cancers14215444.

5. Swain S. M., Shastry M., Hamilton E. Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions. Nature Reviews Drug Discovery. 2023;22(2):101–126. DOI:10.1038/s41573-022-00579-0.

6. Schlam I., Swain S. M. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1):56. DOI: 10.1038/s41523-021-00265-1.

7. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J., Baughman S., Benz C. C., Dantis L., Sklarin N. T., Seidman A. D., Hudis C. A., Moore J., Rosen P. P., Twaddell T., Henderson I.C., Norton L. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 1996;14(3):737–744. DOI: 10.1200/JCO.1996.14.3.737.

8. Pegram M. D., Lipton A., Hayes D. F., Weber B. L., Baselga J. M., Tripathy D., Baly D., Baughman S. A., Twaddell T., Glaspy J. A., Slamon D. J. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. Journal of Clinical Oncology. 1998;16(8):2659–2671. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.8.2659.

9. Joshi D., Khursheed R., Gupta S., Wadhwa D., Singh T. G., Sharma S., Porwal S., Gauniyal S., Vishwas S., Goyal S., Gupta G., Eri R. D., Williams K. A., Dua K., Singh S. K. Biosimilars in Oncology: Latest Trends and Regulatory Status. Pharmaceutics. 2022;14(12):2721. DOI: 10.3390/pharmaceutics14122721.

10. Triantafyllidi E., Triantafillidis J. K. Systematic Review on the Use of Biosimilars of Trastuzumab in HER2+ Breast Cancer. Biomedicines. 2022;10(8):2045. DOI: 10.3390/biomedicines10082045.

11. Thill M. Biosimilar Trastuzumab in Clinical Trials: Differences or Not? Breast Care (Basel). 2019;14(1):17–22. DOI: 10.1159/000496503.

12. Sim S. H., Kim J. E., Kim M. H., Park Y. H., Kim J. H., Suh K. J., Koh S.-J., Park K. H., Kang M. J., Ahn M. S., Lee K. E., Kim H.-J., Ahn H. K., Kim H. J., Park K. U., Byun J. H., Park J. H., Lee G.-W., Lee K. S., Sohn J., Jung K. H., Park I. H. Phase II study to investigate the efficacy of trastuzumab biosimilar (Herzuma®) plus treatment of physician’s choice (TPC) in patients with heavily pretreated HER-2+ metastatic breast cancer (KCSG BR 18-14/KM10B). Breast. 2022;65:172–178. DOI: 10.1016/j.breast.2022.08.002.

13. Jagiello-Gruszfeld A. I., Lemanska I., Brewczynska E., Pogoda K., Dubianski R., Sienkiewicz R., Szombara E., Jagielska B., Nowecki Z. Trastuzumab biosimilar (Kanjinti) in breast cancer patients: One-center retrospective observational study. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15_suppl):e13015–e13015 DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e13015.

14. Cardinali B., Lunardi G., Millo E., Armirotti A., Damonte G., Profumo A., Gori S., Iacono G., Levaggi A., Del Mastro L. Trastuzumab quantification in serum: a new, rapid, robust ELISA assay based on a mimetic peptide that specifically recognizes trastuzumab. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2014;406:4557–4561. DOI: 10.1007/s00216-014-7842-4.

15. Pisarev V. V., Ivanov A. V. Validation of ELISA Test-system for Trastuzumab (Herceptin, Hertikad) quantitative determination in biological fluids. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(1):58–64. (In Russ.) doi: 10.37489/2587-7836-2023-1-58-64.

16. Damen C. W., de Groot E. R., Heij M., Boss D. S., Schellens J. H., Rosing H., Beijnen J. H., Aarden L. A. Development and validation of an enzyme-linked immunosorbent assay for the quantification of trastuzumab in human serum and plasma. Analytical Biochemistry. 2009;391(2):114–120. DOI: 10.1016/j.ab.2009.05.030.

17. Maple L., Lathrop R., Bozich S., Harman W., Tacey R., Kelley M., Danilkovitch-Miagkova A. Development and validation of ELISA for Herceptin detection in human serum. Journal of Immunological Methods. 2004;295(1–2):169–182. DOI: 10.1016/j.jim.2004.09.012.

18. Eliseeva O. A., Kolganova M. A., Shokhin I. E., Dementyev S. P., Vlasov A. M., Zamyatnin A. A., Dubovik N. S., Savchenko A. Yu., Dozmorova N. V., Luzhanin V. G. Development and Validation of the ELISA Method for Anti-trastuzumab Antibodies Determination in Human Serum. Drug development & registration. 2022;11(4):120–127. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-120-127.

19. Kilany L. A. A., Gaber A. A. S., Aboulwafa M. M., Zedan H. H. Trastuzumab immunogenicity development in patients’ sera and in laboratory animals. BMC Immunology. 2021;22:15. DOI: 10.1186/s12865-021-00405-z.

20. Xu B., Zhang Q., Sun T., Li W., Teng Y., Hu X., Bondarenko I., Adamchuk H., Zhang L., Trukhin D., Wang S., Zheng H., Tong Z., Shparyk Ya., Wang Q., and HLX02-BC01 Investigators. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs. 2021;35:337–350. DOI: 10.1007/s40259-021-00475-w.