Методологические подходы к управлению рисками применения высокотехнологических лекарственных препаратов

Введение. Высокотехнологические лекарственные препараты являются продуктом последних достижений медицинской науки. Но одновременно наряду с возможностями несут новые угрозы безопасности для пациентов. Специфические особенности производства и применения высокотехнологических лекарственных препаратов требуют особых подходов к управлению рисками их применения на всех этапах жизненного цикла, от получения материала для производства до введения пациенту.

Цель. Разработка подходов к управлению рисками применения высокотехнологических лекарственных препаратов для пациентов на примере CAR-T-клеточной терапии.

Материалы и методы. Материалами исследования послужили зарубежные нормативные правовые документы ЕС, США. Основой исследования послужили нормативные документы и руководства, подготовленные регуляторными органами для участников рынка: в США – CBER (FDA), в ЕС – CHMP (ЕMA).

Результаты и обсуждение. В соответствии с европейским риск-ориентированным подходом проведена классификация рисков для пациентов. Определены принципы управления каждым риском в зависимости от этапа жизненного цикла лекарственного препарата. Каждый вид риска рассмотрен в отдельности. Выявлено, что риски могут быть минимизированы следующим образом: путем соблюдения надлежащих практик, обеспечения необходимой квалификации или знаний для всех субъектов обращения лекарственного препарата. Основным инструментом контроля рисков применения является предоставление информации о применении лекарственного препарата в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению.

Заключение. Выделены основные этапы возникновения отдельных видов рисков высокотехнологических лекарственных препаратов, каждый вид риска рассмотрен отдельно. Для управления рисками применения высокотехнологических лекарственных препаратов необходимо сформулировать перечень требований: к дистрибьютеру – в части перевозки и хранения ЛП, отчетности перед держателем регистрационного удостоверения; к медицинскому учреждению – в части хранения, процедур подготовки к терапии, процедуры терапии, консультирования и информирования пациента о рисках терапии и симптомах нежелательных явлений, предшествующих и последующих медицинских манипуляциях, отчетности перед держателем регистрационного удостоверения; к медицинскому персоналу – в связи с его квалификацией в части хранения, процедур подготовки к терапии, процедуры терапии, консультирования и информирования пациента о рисках терапии и симптомах нежелательных реакций, последующих медицинских процедурах. На основе полученных данных планируется разработка рекомендаций для разработчиков высокотехнологических лекарственных препаратов.

1. Nair R., Westin J. CAR T-Cells. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2020;1244:215–233. DOI: 10.1007/978-3-030-41008-7_10.

2. Ершов А. В., Демьянов Г. В., Насруллаева Д. А., Радкевич Е. Р., Долгих В. Т., Сидорова Н. В., Валиев Т. Т., Ефимова М. М., Мачнева Е. Б., Киргизов К. И., Киселевский М. В., Манасова З. Ш. Новейшие тенденции в совершенствовании CAR-Т-клеточной терапии: от лейкозов к солидным злокачественным новообразованиям. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2021;8(2):84–95. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-2-84-95.

3. Zhao Z., Chen Y., Francisco N. M., Zhang Yu., Wu M. The application of CAR-T cell therapy in hematological malignancies: advantages and challenges. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2018;8(4):539–551. DOI: 10.1016/j.apsb.2018.03.001.

4. Sakemura R., Can I., Siegler E. L., Kenderian S. S. In vivo CART cell imaging: Paving the way for success in CART cell therapy. Molecular Therapy – Oncolytics. 2021;20:625–633. DOI: 10.1016/j.omto.2021.03.003.

5. Yan Z., Zhang H., Cao J., Zhang C., Liu H., Huang H., Cheng H., Qiao J., Wang Y., Wang Y., Gao L., Shi M., Sang W., Zhu F., Li D., Sun H., Wu Q., Qi Y., Li H., Wang X., Li Z., Liu H., Zheng J., Qian W., Zhang X., Xu K. Characteristics and Risk Factors of Cytokine Release Syndrome in Chimeric Antigen Receptor T Cell Treatment. Frontiers in Immunology. 2021;12:611366. DOI: 10.3389/fimmu.2021.611366.

6. Leedom T., Hamil A. S., Pouyanfard S., Govero J., Langland R., Ballard A., Schwarzkopf L., Martens A., Espenschied A., Vinay P., James M., Mahajan N., Spencer D. H., Chrobak K. M., Cooper M. L, Kabakibi A. Characterization of WU-CART-007, an Allogeneic CD7-Targeted CAR-T Cell Therapy for T-Cell Malignancies. Blood. 2021;138(1):2772. DOI: 10.1182/blood-2021-153150.

7. Vormittag P., Gunn R., Ghorashian S., Veraitch F. S. A guide to manufacturing CAR T cell therapies. Current Opinion in Biotechnology. 2018;53:164–181. DOI: 10.1016/j.copbio.2018.01.025.

8. Turtle C. J., Hanafi L. A., Berger C., Gooley T. A., Cherian S., Hudecek M., Sommermeyer D., Melville K., Pender B., Budiarto T. M., Robinson E., Steevens N. N., Chaney C., Soma L., Chen X., Yeung C., Wood B., Li D., Cao J., Heimfeld S., Jensen M. C., Riddell S. R., Maloney D. G. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. Journal of Clinical Investigation. 2016;126(6):2123–2138. DOI: 10.1172/JCI85309.

9. Yan L., Jue X., Hu Y., Huang H. Therapeutic Effect of Platelet Transfusion in Patients with Acute Lymphocytes Treated with CART Therapy. Blood. 2018;132(1):5073. DOI: 10.1182/blood-2018-99-120108.

10. Pan J., Yang J. F., Deng B. P., Zhao X. J., Zhang X., Lin Y. H., Wu Y. N., Deng Z. L., Zhang Y. L., Liu S. H., Wu T., Lu P. H., Lu D. P., Chang A. H., Tong C. R. High efficacy and safety of low-dose CD19-directed CAR-T cell therapy in 51 refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia patients. Leukemia. 2017;31(12):2587–2593. DOI: 10.1038/leu.2017.145.

11. Haydu J. E., Abramson J. S. CAR T-Cell therapies in lymphoma: current landscape, ongoing investigations, and future directions. Journal of Cancer Metastasis and Treatment. 2021;7:36. DOI: 10.20517/2394-4722.2021.39.

12. Watanabe K., Hiroyoshi N. Engineering strategies for broad application of TCR-T-and CAR-T-cell therapies. International Immunology. 2021;33(11):551–562. DOI: 10.1093/intimm/dxab052.

13. Устюгова Е. А., Савкина М. В., Горяев А. А., Бондарев В. П., Меркулов В. А., Мельникова Е. В. Применение биомедицинских клеточных продуктов для лечения онкологических заболеваний. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2019;19(4):206–214. DOI: 10.30895/2221-996X-2019-19-4-206-214.

14. David M. B., Stephan A. G., Carl H. J. Chimeric antigen receptor- and TCR-modified T cells enter main street and wall street. J Immunol. 2015;195(3):755–761. DOI: 10.4049/jиммунол.1500751.

15. Schuster S. J., Bishop M. R., Tam C. S., Waller E. K., Borchmann P., McGuirk J. P., Jäger U., Jaglowski S., Andreadis C., Westin J. R., Fleury I., Bachanova V., Foley S. R., Ho P. J., Mielke S., Magenau J. M., Holte H., Pantano S., Pacaud L. B., Awasthi R., Chu J., Anak Ö., Salles G., Maziarz R. T. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New England Journal of Medicine. 2019;380(1):45–56. DOI: 10.1056/NEJMoa1804980.

16. Song Y., Ying Z., Yang H., Guo Y., Li W., Zou D., Zhou D., Wang Z., Zhang M., Wu J., Liu H., Zhang P., Yang S., Zhou Z., Zheng H., Zhu J. Relmacabtagene Autoleucel CD19 CART Therapy for Adults with Heavily-Pretreated Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma in China. Blood. 2021;138(1):3557. DOI: 10.1182/blood-2021-148358.

17. Sakemura R., Hefazi M., Siegler E. L., Cox M. J., Larson D. P., Hansen M. J., Roman C. M., Schick K. J., Can I., Tapper E. E., Horvei P., Adada M. M., Bezerra E. D., Fonkoua L. A. K., Ruff M. W., Nevala W. K., Walters D. K., Parikh S. A., Lin Y., Jelinek D. F., Kay N. E., Bergsagel P. L., Kenderian S. S. Targeting Cancer-Associated Fibroblasts in the Bone Marrow Prevents Resistance to CART-Cell Therapy in Multiple Myeloma. Blood. 2022;139(26):3708–3721. DOI: 10.1182/blood.2021012811.

18. Meng J., Wu X., Sun Z., Xun R., Liu M., Hu R., Huang J. Efficacy and Safety of CAR-T Cell Products Axicabtagene Ciloleucel, Tisagenlecleucel, and Lisocabtagene Maraleucel for the Treatment of Hematologic Malignancies: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Oncology. 2021;11:698607. DOI: 10.3389/fonc.2021.698607.

19. Neelapu S.S. Managing the toxicitiesof CAR T‐cell therapy. Hematological Oncology. 2019;37(S1):48–52. DOI: 10.1002/hon.2595.

20. Hashmi H., Mirza A. S., Darwin A., Logothetis C., Garcia F., Kommalapati A., Mhaskar R. S., Bachmeier C., Chavez J. C., Shah B., Pinilla-Ibarz J., Khimani F., Lazaryan A., Liu H., Davila M. L., Locke F. L., Nishihori T., Jain M. D. Venous thromboembolism associated with CD19-directed CAR T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Blood Advances. 2020;4(17):4086–4090. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002060.

21. Goto H., Makita S., Kato K., Tokushige K., Fujita T., Akashi K., Izutsu K., Teshima T. Efficacy and safety of tisagenlecleucel in Japanese adult patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. International Journal of Clinical Oncology. 2020;25(9):1736–1743. DOI: 10.1007/s10147-020-01699-6.

22. Brudno J. N., Kochenderfer J. N. Recent advances in CAR T-cell toxicity: Mechanisms, manifestations and management. Blood Reviews. 2019;34:45–55. DOI: 10.1016/j.blre.2018.11.002.

23. Букатина Т. М., Шубникова Е. В. Критический анализ содержания планов управления рисками для лекарственных препаратов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(1):6–12. DOI: 10.30895/2312-7821-2022-10-1-6-12.

24. Таубэ А. А., Левашова А. Ю. Приведение регистрационного досье на лекарственный препарат в соответствие с требованиями Евразийского Экономического Союза. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2020;2(28):40–47. DOI: 10.34907/JPQAI.2020.22.25.006.

25. Esslinger S., Quinn L., Sampat, S. Otero-Lobato M., Noël W., Geldhof A., Herijgers N., Reeder S.-J. Risk Management Plans: reassessment of safety concerns based on Good Pharmacovigilance Practices Module V (Revision 2)—a company experience. Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences. 2022;8(1). DOI: 10.1186/s40780-022-00244-z.

26. Dekker L., Calkoen F. G., Jiang Y., Blok H., Veldkamp S. R., De Koning C., Spoon M., Admiraal R., Hoogerbrugge P., Vormoor B., Vormoor H. J., Visscher H., Bierings M., Van Der Vlugt M., Van Tinteren H., Nijstad A. L., Huitema A. D. R., Van Der Elst K. C. M., Pieters R., Lindemans C. A., Nierkens S. Fludarabine exposure predicts outcome after CD19 CAR T-cell therapy in children and young adults with acute leukemia. Blood Advances. 2022;6(7):1969–1976. DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006700.

27. Sermer D., Brentjens R. CAR T‐cell therapy: Full speed ahead. Hematological Oncology. 2019;37(S1):95–100. DOI: 10.1002/hon.2591.