Применение термодинамических моделей для прогнозирования растворимости биологически активных веществ

Введение. Выбор растворителей для процессов извлечения биологически активных веществ из природного сырья, процессов очистки природных и синтезированных субстанций методами экстракции, кристаллизации и растворения является важной проблемой современной фармацевтической промышленности, поскольку для определения оптимального растворителя или смеси растворителей необходимо выполнить большое количество экспериментов. Чтобы снизить затраты на разработку и оптимизацию стадий извлечения и очистки веществ, предложено использовать термодинамические модели на этапе предварительной оценки растворимости. В статье исследуется вопрос прогнозирования растворимости фармацевтических веществ на примере технологии выделения гесперидина и глицирризиновой кислоты из растительного сырья.

Цель. Теоретическое определение растворяющей способности различных растворителей по отношению к гесперидину и глицирризиновой кислоте.

Материалы и методы. Для прогнозирования растворимости использованы термодинамические модели PMUNIFAC и NRTL-SAC. Расчет растворимости по модели NRTL-SAC выполнен с помощью программного обеспечения «Aspen Properties V14», а по модели PMUNIFAC – с помощью «PTC Mathcad Prime V6». Для оценки результатов, полученных с использованием термодинамических моделей, проводили ряд экспериментов, объектом для которых служила кожура апельсина (высушенные флаведо и альбедо, степень измельчения 0,2–0,5 мм, влажность 8 %). Количественное содержание гесперидина определяли методом прямой спектрофотометрии при длине волны 290 нм. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Minitab v20 (Minitab Inc., США), различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение. На основе термодинамических моделей выполнен прогноз растворимости гесперидина и глицирризиновой кислоты. Показано, что оценку растворимости возможно производить как при наличии данных о растворимости по модели NRTL-SAC, так и при их полном отсутствии по модели PMUNIFAC. Соответствие теоретически рассчитанных данных экспериментальным подтверждает правильность расчетов термодинамических моделей. Результаты расчетов оценены, и рекомендованы растворители, которые могут быть использованы в технологии выделения гесперидина и глицирризиновой кислоты для стадий обезжиривания, экстракции и кристаллизации с антирастворителем.

Заключение. С помощью термодинамических моделей NRTL-SAC и PMUNIFAC определена растворяющая способность различных растворителей по отношению к гесперидину и глицирризиновой кислоте. По результатам расчетов построен список растворителей, ранжированный по растворимости в них изучаемых веществ. Полученный список может использоваться при разработке промышленной технологии извлечения и очистки гесперидина и глицирризиновой кислоты. Показано, что модели NRTL-SAC и PMUNIFAC имеют хорошие перспективы для количественного прогнозирования растворимости активных веществ.

1. Джавахян М. А., Прожогина Ю. Э. Глубокие эвтектические растворители на основе холина хлорида как перспективные экстрагенты флавоноидов из седативной растительной композиции. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):79–86. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-79-86.

2. Жигалина А. А., Дударев В. Г., Тихонова В. В., Стрелова О. Ю. Разработка синтеза генистеина для использования в качестве стандартного образца. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):20–31. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-20-31.

3. Кутателадзе Г. Р., Федосеева Л. М. Исследования по разработке и валидации методики количественного определения флавоноидов в щавеля кислого траве, заготовленной на территории алтайского края. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):80–86. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-2-80-86.

4. Лужанин В. Г., Уэйли А. К., Понкратова А. О., Гришукова Е. А., Сулоев И. С., Смирнов С. Н., Серебряков Е. Б. Выделение индивидуальных соединений из надземной части стальника полевого (Ononis arvensis L.) и золотарника канадского (Solidago canadensis L.). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):83–89. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-83-89.

5. Богоутдинова А. М., Уэйли А. К., Понкратова А. О., Орлова А. А., Гончаров М. Ю., Шпакова В. С., Фарманова Н. Т., Нуруллаева Д. Х., Шарипов А. Т., Гамбарян С. П., Повыдыш М. Н. Выделения формононетин-7-О-β-D-глюкопиранозида из травы стальника полевого (Ononis arvensis L.) и оценка его влияния на индуцированную активацию тромбоцитов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):14–19. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-14-19.

6. Maharana A., Sarkar D. Solubility measurements and thermodynamic modeling of pyrazinamide in five different solvent-antisolvent mixtures. Fluid Phase Equilibria. 2019;497:33–54. DOI: 10.1016/j.fluid.2019.06.004.

7. Seyf J. Y., Asgari M. Correlation and prediction of small to large sized pharmaceuticals solubility, and crystallization in binary and ternary mixed solvents using the UNIQUAC-SAC model. Fluid Phase Equilibria. 2020;519:112656. DOI: 10.1016/j.fluid.2020.112656.

8. Silva M., García J., Ottens M. Polyphenol Liquid-Liquid Extraction Process Development using NRTL-SAC. Industrial & Engineering Chemistry Research. 2018;57(29):9210–9221. DOI: 10.1021/acs.iecr.8b00613.

9. Tun H., Hao Y., Haddix M., Chen C.-C., Thermodynamic solubility modeling of 2, 2’, 4, 4’, 6, 6’ – hexanitrostilbene (HNS). Fluid Phase Equilibria. 2023;565:113627. DOI: 10.1016/j.fluid.2022.113627.

10. Seyf J. Y., Shojaeian A. Vapor-liquid (azeotropic systems) and liquid-liquid equilibrium calculations using UNIFAC and NRTL-SAC activity coefficient models. Fluid Phase Equilibria. 2019;494:33–44. DOI: 10.1016/j.fluid.2019.04.029.

11. Diedrichs A., Gmehling J. Solubility Calculation of Active Pharmaceutical Ingredients in Alkanes, Alcohols, Water and their Mixtures Using Various Activity Coefficient Models. Industrial & Engineering Chemistry Research. 2010;50(3):1757–1769. DOI: 10.1021/ie101373k.

12. Евсеева О. С., Андреева О. А., Оганесян Э. Т., Ароян М. В. О качественном составе флаванонов и их количественном содержании в кожуре Citrus maxima. Фундаментальные исследования. 2014;6(1):96–99.

13. Государственная Фармакопея Российской Федерации XIV издания. ОФС.1.1.0013.15. Т. 1. М.: ФЭМБ. 2018. 1814 с.

14. Anwer M. K., Al-Shdefat R., Jamil S., Alam P., Abdel-Kader M., Shakeel F. Solubility of Bioactive Compound Hesperidin in Six Pure Solvents at (298.15 to 333.15) K. Journal of Chemical & Engineering Data. 2014;59(6):2065–2069. DOI: 10.1021/je500206w.

15. Xu R., Cong Y., Zheng M., Chen G., Chen J., Zhao H. Solubility and Modeling of Hesperidin in Cosolvent Mixtures of Ethanol, Isopropanol, Propylene Glycol, and n-Propanol + Water. Journal of Chemical & Engineering Data. 2018;63(3):764–770. DOI: 10.1021/acs.jced.7b00948.

16. Jadeja Y. S., Kapadiya K. M., Jebaliya H. J., Shah A. K., Khunt R. C. Dihedral angle study in Hesperidin using NMR Spectroscopy: Dihedral angle study in Hesperidin. Magnetic Resonance in Chemistry. 2016;55(6):589–594. DOI: 10.1002/mrc.4559.

17. Jain A., Yalkowsky S. Estimation of Melting Points of Organic Compounds-II. Journal of pharmaceutical sciences. 2006;95(12):2562–2618. DOI: 10.1002/jps.20634.

18. Marrero J., Gani R. Group Contribution Based Estimation of Pure Component Properties. Fluid Phase Equilibria. 2001;183–184:183–208. DOI: 10.1016/S0378-3812(01)00431-9.