Нейропротекторная активность 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (этомерзола) и 2-этилтиобензимидазола (бемитила) на модели окклюзии среднемозговой артерии

Введение. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, обусловленной высоким показателем смертности и инвалидности. Ведущей причиной развития ЦВЗ является инсульт. Ежегодно в мире регистрируется около 15 миллионов инсультов, по данным Всемирной федерации неврологических сообществ. Стоит отметить, что у ЦВЗ ишемического генеза есть тенденция к омоложению и росту. В связи с ростом заболеваемости ЦВЗ остро стоит вопрос о поиске перспективных нейропротекторов.

Цель. Изучить нейропротекторную активность 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (этомерзола) и 2-этилтиобензимидазола (бемитила) на модели окклюзии среднемозговой артерии.

Материалы и методы. В качестве модели использовалась окклюзия средней мозговой артерии (ОСМА). Объект исследования – инбредные крысы-самцы линии Dark Agouti, рандомизированные на пять групп: группу интактных животных и четыре группы с ОСМА: группу контроля, группу с введением 5-этокси-2-этилтиобензимидазола (этомерзола, 25 мг/кг), группу с введением 2-этилтиобензимидазола (бемитила, 25 мг/кг) и группу с препаратом сравнения – диметилфумаратом (ДМФ, 100 мг/кг). На 1, 3 и 7-е сутки после операции проводили тест «Стимулирование конечностей» (СК). На 7-е сутки проводили тесты «Открытое поле» (ОП) и «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). Эвтаназию осуществляли на 7-е сутки в индукционной камере (Bioscape GmbH, CO₂-бокс для эвтаназии, Германия).

Результаты и обсуждение. Исследование показало выраженный фармакологический эффект этомерзола в модели острого ишемического инсульта. Введение бемитила, этомерзола и ДМФ достоверно снижало неврологический дефицит через 24 часа после ОСМА и улучшало психофункциональное состояние на 7-е сутки. Так, в группе этомерзола на первые сутки после операции неврологический дефицит был снижен в 1,9 раз (p < 0,05), а на третьи в 2,0 раза (p < 0,05) по сравнению с контрольной группой. В то время как бемитил и ДМФ снижали показатель в 1,3 (p < 0,05) и 1,4 раза (p < 0,05) на третьи сутки и в 1,5 раза (p < 0,05) на 7-е сутки. В тесте ОП в группе этомерзола наблюдалось увеличения ГДА в 2,7 раз (p < 0,05) по сравнению с контролем. Показатель заглядываний в норки в группах этомерзола и бемитила был выше, чем у контрольной группы, в 2,6 (p < 0,05) и 3,4 раза (p < 0,05) соответственно. Поисково-исследовательская активность была повышена в этих же группах в 2,0 (p < 0,05) и 2,2 раза (p < 0,05) по сравнению с контрольными животными. В тесте ПКЛ у групп этомерзола и ДМФ наблюдалось увеличение числа стоек в рукавах по сравнению с контрольной группой в 2,7 (p < 0,05) и 3,8 раза (p < 0,05) соответственно. В группах этомерзола и бемитила отмечалось увеличение количества свешиваний в 3,4 (p < 0,05) и 6,2 раза (p < 0,05).

Заключение. Данные, полученные в ходе исследования активности бензимидазолов после ишемического инсульта, свидетельствуют о достоверном повышении двигательной активности животных в тестах ОП, что может говорить о психостимулирующем и потенциальном ноотропном эффекте этомерзола и бемитила, а увеличение количества стоек и свешиваний в тесте ПКЛ может быть расценено как проявление анксиолитической активности. В нашем исследовании выраженность фармакологических эффектов ДМФ уступала бензимидазолам. Однако достоверное снижение неврологического дефицита в тесте СК и повышение количества стоек в рукавах в ПКЛ могут свидетельствовать о наличии у препарата анксиолитической активности. Полученные результаты подчеркивают важность проведения дополнительных исследований по оценке эффективности ДМФ при ОСМА.

1. Benjamin E. J., Virani S. S., Callaway C. W., Chamberlain A. M., Chang A. R., Cheng S., Chiuve S. E., Cushman M., Delling F. N., Deo R., de Ferranti S. D., Ferguson J. F., Fornage M., Gillespie C., Isasi C. R., Jiménez M. C., Chaffin Jordan L., Judd S. E., Lackland D., Lichtman J. H., Lisabeth L., Liu S., Longenecker C. T., Lutsey P. L., Mackey J. S., Matchar D. B., Matsushita K., Mussolino M. E., Nasir K., O’Flaherty M., Palaniappan L. P., Pandey A., Pandey D. K., Reeves M. J., Ritchey M. D., Rodriguez C. J., Roth G. A., Rosamond W. D., Sampson U. K. A., Satou G. M., Shah S. H., Spartano N. L., Tirschwell D. L., Tsao C. W., Voeks J. H., Willey J. Z., Wilkins J. T., Wu J. HY., Alger H. M., Wong S. S., Muntner P. Heart disease and stroke statistics—2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(12):e67–e492. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000558.

2. Пирадов М. А., Максимова М. Ю., Танашян М. М. Инсульт. Пошаговая инструкция. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 286 с.

3. Стаховская Л. В., Ключихина О. А., Богатырева М. Д., Чугунова С. А. Анализ эпидемиологических показателей повторных инсультов в регионах Российской Федерации (по итогам территориально-популяционного регистра 2009–2014 гг.). Consilium Medicum. 2016;18(9):8–11.

4. Vongsfak J., Pratchayasakul W., Apaijai N., Vaniyapong T., Chattipakorn N., Chattipakorn S. C. The Alterations in Mitochondrial Dynamics Following Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury. Antioxidants (Basel). 2021;10(9):1384. DOI: 10.3390/antiox10091384.

5. Yang J.-L., Mukda S., Chen S.-D. Diverse roles of mitochondria in ischemic stroke. Redox Biology. 2018;16:263–275. DOI: 10.1016/j.redox.2018.03.002.

6. Klacanova K., Kovalska M., Chomova M., Pilchova I., Tatarkova Z., Kaplan P., Racay P. Global brain ischemia in rats is associated with mitochondrial release and downregulation of Mfn2 in the cerebral cortex, but not the hippocampus. International Journal of Molecular Medicine. 2019;43(6):2420–2428. DOI: 10.3892/ijmm.2019.4168.

7. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. Клинические рекомендации М.: Всероссийское общество неврологов; 2021. 260 с.

8. Haupt M., Gerner S. T., Bähr M., T. R. Doeppner T. R. Neuroprotective Strategies for Ischemic Stroke–Future Perspectives. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(5):4334. DOI: 10.3390/ijms24054334.

9. Paul S., Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Experimental Neurology. 2021;335:113518. DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113518.

10. Оковитый С. В. Актопротекторы как синтетические адаптогены нового поколения. Психофармакология и биологическая наркология. 2003;3(1–2):510–516.

11. Макляков Ю. С., Хоронько В. В., Степанов А. А., Сергеева С. А., Мякота И. М. Сравнительное изучение фармакокинетики бемитила и его влияния на циркуляторно-метаболическое обеспечение нейронного модуля соматосенсорной коры мозга. Биомедицина. 2007;1(1):111–119.

12. Плотникова Т. М., Кулакова З. В., Плотников М. Б. Влияние этомерзола на кровоснабжение и кислородный обмен мозга при острой транзиторной ишемии и рециркуляции. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991;107(4):386–388.

13. Orellana-Urzúa S., Claps G., Rodrigo R. Improvement of a Novel Proposal for Antioxidant Treatment Against Brain Damage Occurring in Ischemic Stroke Patients. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets. 2021;20(1):3–21. DOI: 10.2174/1871527319666200910153431.

14. Kunze R. Dimethyl fumarate for ischemic stroke. Oncotarget. 2017;8(9):14281–14282. DOI: 10.18632/oncotarget.15357.

15. Hou X., Xu H., Chen W., Zhang N., Zhao Z., Fang X., Zhang X., Chen H., Xu Yu. Neuroprotective effect of dimethyl fumarate on cognitive impairment induced by ischemic stroke. Annals of Translational Medicine. 2020;8(6):375. DOI: 10.21037/atm.2020.02.10.

16. Owjfard M., Bigdeli M. R., Safari A.,Haghani M., Namavar M. R. Effect of Dimethyl Fumarate on the Motor Function and Spatial Arrangement of Primary Motor Cortical Neurons in the Sub-Acute Phase of Stroke in a Rat Model. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2021;30(4):105630. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2021.105630.

17. Longa E. Z., Weinstein P. R., Carlson S., Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84–91. DOI: 10.1161/01.str.20.1.84.

18. Новиков В. Е., Левченкова О. С., Климкина Е. И., Кулагин К. Н. Потенцирование антигипоксантами эффекта гипоксического прекондиционирования. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019;17(1):37–44. DOI: 10.17816/RCF17137-44.

19. Миронова О. П., Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Этомерзол как антиоксидантное средство. Биомедицинская химия. 2003;49(5):434–442.

20. Shavakandi S.-M., Ranjbaran M., Nabavizadeh F., Vali R., Sehati F., Ashabi G. Dimethyl fumarate protects the aged brain following chronic cerebral hypoperfusion-related ischemia in rats in Nrf2-dependent manner. Nutritional Neuroscience. 2022;25(10):2100–2110. DOI: 10.1080/1028415X.2021.1940429.

21. Jolkkonen J., Puurunen K., Rantakömi S., Härkönen A., Haapalinna A., Sivenius J. Behavioral effects of the alpha(2)-adrenoceptor antagonist, atipamezole, after focal cerebral ischemia in rats. European Journal of Pharmacology. 2000;400(2–3):211–219. DOI: 10.1016/s0014-2999(00)00409-x.

22. Walsh R. N., Cummins R. A. The open-field test: A critical review. Psychological Bulletin. 1976;83(3):482–504. DOI: 10.1037/0033-2909.83.3.482.

23. Walf A. A., Frye C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature Protocols. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.

24. Гамма Т. В., Коренюк И. И. Влияние бемитила и бензимидазола на поведение крыс в тесте “открытое поле”. Нейрофизиология. 2006;38(1):71–76.

25. Черетаев И. В., Коренюк И. И., Ноздрачев А. Д. Нейротропные, психоактивные и обезболивающие действия свойства бензимидазолов и его производных. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2017;103(4):381–390.

26. Li J., Ma J., Lacagnina M. J., Lorca S., Odem M. A., Walters E. T., Kavelaars A., Grace P. M. Oral Dimethyl Fumarate Reduces Peripheral Neuropathic Pain in Rodents via NFE2L2 Antioxidant Signaling. Anesthesiology. 2020;132(2):343–356. DOI: 10.1097/ALN.000000000000307.

27. Safari A., Badeli-Sarkala H., Namavar M. R., Kargar-Abarghouei E., Anssari N., Izadi S., Borhani-Haghighi A. Neuroprotective effect of dimethyl fumarate in stroke: The role of nuclear factor erythroid 2-related factor. Iranian Journal of Neurology. 2019;18(3):103–108.

28. Sghaier R., Nury T., Leoni V., Caccia C., Pais De Barros J.-P., Cherif A., Vejux A., Moreau T., Limem K., Samadi M., Mackrill J. J., Masmoudi A. S., Lizard G., Zarrouk A. Dimethyl fumarate and monomethyl fumarate attenuate oxidative stress and mitochondrial alterations leading to oxiapoptophagy in 158N murine oligodendrocytes treated with 7β-hydroxycholesterol. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2019;194:105432. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.105432.

29. Iniaghe L. O., Krafft P. R., Klebe D. W., Omogbai E. K. I., Zhang J. H., Tang J. Dimethyl fumarate confers neuroprotection by casein kinase 2 phosphorylation of Nrf2 in murine intracerebral hemorrhage. Neurobiology of Disease. 2015;82:349–358. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.07.001.

30. Farina M., Vieira L. E., Buttari B., Profumo E., Saso L. The Nrf2 Pathway in Ischemic Stroke: A Review. Molecules. 2021;26(16):5001. DOI: 10.3390/molecules26165001.