Сквозная стандартизация оригинальных лекарственных средств при определении родственных примесей

Введение. Для таблеток «Малобен, 60 мг» и «Этмабен, 300 мг» получены разрешения на проведение I фазы клинических испытаний, поэтому для них требовался полный цикл фармацевтической разработки, который включал аналитические исследования и стандартизацию.

Цель. Разработка единой аналитической методики для определения родственных примесей в образцах (СО, АФС, ГЛС) малобена и этмабена.

Материалы и методы. СО получены на кафедре органической химии СПХФУ, синтез АФС и производство ГЛС проводили в промышленных масштабах на фармацевтических производствах. Исследования были проведены на жидкостном хроматографе Flexar (PerkinElmer, CША), снабженном насосом (формирование градиента на стороне низкого давления), автосемплером, термостатом колонок, УФ-детектором и хроматографической колонкой Intersil® ODS-3V, 5 мкм, 100 Å, 250 × 4,6 (Phenomenex, Япония).

Результаты и обсуждение. В ходе работы выбраны единые оптимальные хроматографические условия методом ВЭЖХ для определения РП в СО, АФС и ГЛС малобена и этмабена. Колонка С18, 250 × 4,6 мм, подвижная фаза 0,1%-я фосфорная кислота и ацетонитрил (градиентное элюирование), скорость потока 1 мл/мин, объем пробы 10 мкл, детектор УФ (270 нм). Проведена их валидация по показателям «специфичность», «линейность», «предел обнаружения», «прецизионность», «робастность», «стабильность растворов». Выбраны аналитические уровни концентраций для формирования проектов нормативных документов. С использованием разработанной аналитической методики проведен анализ образцов СО, АФС и таблеток малобена и этмабена, на основании чего установлены нормы содержания РП в них.

Заключение. Проведен полный цикл исследований, разработана аналитическая методика и определены РП в СО, АФС и ГЛС малобена и этмабена.

1. Graham J. C., Powley M. W., Udovic E., Glowienke S., Nicolette J., Parris P., Kenyon M., White A., Maisey A., Harvey J., Martin E. A., Dowdy E., Masuda-Herrera M., Trejo-Martin A., Bercu J. Calculating qualified non-mutagenic impurity levels: Harmonization of approaches. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2021;126:105023. DOI: 10.1016/j.yrtph.2021.105023.

2. Vanavi P. J., Rajput S. J. Impurity profiling of first line anti-tb drug-terizidone using chromatographic and related techniques. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2021;13(5):83–95. DOI: 10.22159/ijpps.2021v13i5.40918.

3. Swaina D., Singh Yadava A., Sasapua C., Akulab V., Samanthula G. Debasish Swaina. UPLC Separation of forced degradation and process related impurities of Velpatasvir and structure elucidation by online LC-Quadrupole-Time of Fight-Tandem mass Spectrometry. Microchemical Journal. 2020;155:104657. DOI: 10.1016/j.microc.2020.104657.

4. Rajana N., Devi D. R., Kumar Reddy D. N., Babu J. M., Basavaiah K., Balakumaran K. Characterization of five oxidative degradation impurities and one process impurity of suvorexant drug substance by LC-MS/MS, HR-MS and 1D, 2D NMR: validation of suvorexant drug substance and process impurities by HPLC and UPLC. Journal of Chromatographic Science. 2020;58(5):433–444. DOI: 10.1093/chromsci/bmaa003

5. Wu P., Ye S., Li M., Li H., Kan Y., Yang Z. Impurity identification and quantification for arginine vasopressin by liquid chromatography/high-resolution mass spectrometry. Rapid Communications in Mass Spectrometry. 2020;34:e8799. DOI: 10.1002/rcm.8799.

6. Gabriele J. W. M., Livia B. P., Camila M. B., Julia F. A. G. Determination of empagliflozin in the presence of its organic impurities and identification of two degradation products using UHPLC-QTOF/MS. Microchemical Journal. 2021;161:105795.

7. Huang Y., Lu H., Zhang F., Min C. Identification, isolation, characterization, and UHPLC quantification of potential genotoxic impurities in linagliptin. Journal of Separation Science. 2018;41(21):3985–3994.

8. Юсковец В. Н., Чернов Н. М., Яковлев И. П., Наркевич И. А. Способ получения 4,4'-(пропандиамидо)дибензоата натрия. Патент РФ на изобретение № 2624729 C1 от 21.06.2016.

9. Юсковец В. Н., Яковлев И. П., Наркевич И. А. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты. Патент России № 2515245 C1 от 07.02.2013.

10. Generalova Yu., Sipkina N., Alekseeva G. Determination of related impurities in a new active pharmaceutical ingredient – Sodium 4,4'-(propanediamido)dibenzoate. Microchemical Journal. 2021;168:106498. DOI: 10.1016/j.microc.2021.106498.

11. Миронов А. Н., Бондарев В. П. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. II. М.: Гриф и К.; 2019. 280 с.

12. Эпштейн Н. А. Валидация аналитических методик: графические и расчетные критерии для оценки линейности методик на практике. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):122–130.