Разработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения

Введение. «Эбастин», антигистаминный препарат второго поколения, выпускается в форме орально диспергируемых таблеток и таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Субстанция эбастина характеризуется высокой биодоступностью, но низкой растворимостью в воде и средах желудочно-кишечного тракта. Для решения проблемы низкой растворимости эбастина предложена технология создания твердых дисперсий на основе полимерных носителей методом экструзии горячего расплава.

Цель. Разработка состава и технологии получения экструдата для создания аморфной твердой дисперсной системы эбастина с целью ускорения процесса высвобождения и повышения биодоступности.

Материалы и методы. Эбастин микронизированный (АО «Активный Компонент», Россия); эбастин кристаллический (Arevipharma GmbH, Германия); VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS Pharma GMbH & Co. KG, Германия). Экструдаты получали на двухшнековом лабораторном экструдере с сонаправленным вращением шнеков HAAKE™ miniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Образцы исследовали методами дифференциальной сканирующей калориметрии, синхронного термического анализа, порошковой рентгеновской дифракции и ИК-фурье-спектроскопии. Количественное содержание действующего вещества определяли методом спектрофотометрии, а содержание родственных примесей в аморфной твердой дисперсии эбастина определяли методом ВЭЖХ.

Результаты и обсуждение. Разработана технология получения аморфной твердой дисперсии эбастина методом экструзии горячего расплава, значительно улучшены фармакокинетические свойства активного вещества, оптимизирован процесс получения твердой дисперсии, содержащей 20 % эбастина, с целью уменьшения содержания количества примесей в экструдате.

Заключение. Максимальная концентрация эбастина для аморфной твердой дисперсии надлежащего качества на основе PVP/VA64 составила 20 %. Получение твердой дисперсии методом экструзии горячего расплава с содержанием эбастина в PVP/VA64 выше 30 % невозможно, так как расплав не стеклуется.

1. Hiew T. N., Taylor L. S. Combining drug salt formation with amorphous solid dispersions – a double edged sword. Journal of Controlled Release. 2022;352:47–60. DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.09.056.

2. Takagi T., Ramachandran C., Bermejo M., Yamashita S., Yu L. X., Amidon G. L. A provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States, Great Britain, Spain, and Japan. Molecular Pharmaceutics. 2006;3(6):631–643. DOI: 10.1021/mp0600182.

3. Erxleben A. Cocrystal Applications in Drug Delivery. Pharmaceutics. 2020;12(9):834. DOI: 10.3390/pharmaceutics12090834.

4. Manne A. S. N., Hegde A. R., Raut S. Y., Rao R. R., Kulkarni V. I., Mutalik S. Hot liquid extrusion assisted drug-cyclodextrin complexation: a novel continuous manufacturing method for solubility and bioavailability enhancement of drugs. Drug Delivery and Translational Research. 2021;11(3):1273–1287. DOI: 10.1007/s13346-020-00854-w.

5. Lee M. K. Liposomes for Enhanced Bioavailability of Water-Insoluble Drugs: In Vivo Evidence and Recent Approaches. Pharmaceutics. 2020;12(3):264. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030264.

6. Csicsák D., Szolláth R., Kádár S., Ambrus R., Bartos C., Balogh E., Antal I., Köteles I., Tőzsér P., Bárdos V., Horváth P., Borbás E., Takács-Novák K., Sinkó B., Völgyi G. The Effect of the Particle Size Reduction on the Biorelevant Solubility and Dissolution of Poorly Soluble Drugs with Different Acid-Base Character. Pharmaceutics. 2023;15(1):278. DOI: 10.3390/pharmaceutics15010278.

7. Gusev K. A., Maimistov D. N., Pavlovsky V. I., Aliev A. R., Pavlovsky A. V., Ivanova O. V., Tsyrenov D. O., Flisyuk E. V. Development of the Composition and Technology for Production a Solid Dispersion System by Hot Melt Extrusion to Increase the Bioavailability of the Active Substance. Drug development & registration. 2022;11(4):108–115. (In Russ.) DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.

8. Han X., Ghoroi C., To D., Chen Y., Davé R. Simultaneous micronization and surface modification for improvement of flow and dissolution of drug particles. International Journal of Pharmaceutics. 2011;415(1–2):185–195. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.05.070.

9. Kim N. A., Oh H. K., Lee J. C., Choi Y. H., Jeong S. H. Comparison of solubility enhancement by solid dispersion and micronized butein and its correlation with in vivo study. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2021;51:53–60. DOI: 10.1007/s40005-020-00486.

10. Islam N., Irfan M., Zahoor A. F., Iqbal M. S., Syed H. K., Khan I. U., Rasul A., Khan S. U., Alqahtani A. M., Ikram M., Abdul Qayyum M., Khames A., Inam S., Abourehab M. A. S. Improved Bioavailability of Ebastine through Development of Transfersomal Oral Films. Pharmaceutics. 2021;13(8):1315. DOI: 10.3390/pharmaceutics13081315.

11. Islam N., Irfan M., Khan S. U., Syed H. K., Iqbal M. S., Khan I. U., Mahdy A., Raafat M., Hossain M. A., Inam S., Munir R., Ishtiaq M. Poloxamer-188 and d-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol Succinate (TPGS-1000) Mixed Micelles Integrated Orodispersible Sublingual Films to Improve Oral Bioavailability of Ebastine; In Vitro and In Vivo Characterization. Pharmaceutics. 2021;13(1):54. DOI: 10.3390/pharmaceutics13010054.

12. Terenteva O. A., Gusev K. A., Tikhonova V. V., Maimistov D. N., Shandryuk G. A., Flisyuk E. V. Three-dimensional printing of ramipril tablets by fused deposition modeling. Drug development & registration. 2021;10(4):79–87. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-79-87.