Ретроспективный анализ производства и промышленного применения блок-сополимеров полиэтиленоксида и полипропиленоксида (обзор)

Введение. На сегодняшний день блок-сополимеры ПЭО и ППО (полоксамеры, плюроники, проксанолы) являются одними из наиболее востребованных фармацевтической и биотехнологической промышленностью полимеров. Они находят свое применение в качестве эффективных неионогенных поверхностно-активных веществ, стабилизаторов биологических мембран, элементов систем направленной доставки, солюбилизаторов, а также в качестве вспомогательных веществ в технологии традиционных лекарственных форм – гелеобразователей, лубрикантов и т. д. На протяжении последних пятидесяти лет крупнейшим мировым производителем полоксамеров являлся немецкий химический концерн BASF. Однако на сегодняшний день в Российской Федерации существует риск дефектуры, что обозначает актуальность импортозамещения данного эксципиента.

Текст. Целью настоящего обзора являлось освещение опыта производства и внедрения блок-сополимеров ПЭО и ППО в новые разработки советскими и российскими учеными, сравнение их с опытом иностранных исследовательских групп, необходимое для оценки потенциала к импортозамещению. Блок-сополимеры ПЭО и ППО были известны в Советском Союзе с конца 1960-х годов – они упоминаются в учебных пособиях 1964 и 1973 годов. Отечественные блок-сополимеры ПЭО и ППО находили применение в нефтеперерабатывающей промышленности, в некоторых отраслях легкой промышленности, а также при дезактивации радиоактивных отходов. Собственный синтез блок-сополимеров ПЭО и ППО был налажен в 1978 году на базе завода «Оргсинтез». Советские полоксамеры выпускались под маркой «проксанол» в широком ассортименте соотношений звеньев ЭО и ПО и молекулярных масс. Необходимо отметить, что на сегодняшний день в Российской Федерации по-прежнему выпускают промышленные партии солюбилизатора эмуксол-268, являющегося близким по своим свойствам к известному полоксамеру 188, а также проводится синтез под заказ блок-сополимеров с другими соотношениями звеньев ЭО и ПО.

Заключение. Как показал ретроспективный анализ, у современной российской промышленности достаточно опыта и ресурсов для налаживания синтеза блок-сополимеров ПЭО и ППО, необходимых для производства лекарственных препаратов и разработки инновационных систем доставки лекарств. По материалам проведенного систематического обзора был впервые составлен наиболее полный реестр известных марок блок-сополимеров ПЭО и ППО, синтезированных за последние 50 лет в нашей стране и за рубежом, с подробной характеристикой их физико-химических свойств.

1. Lazzari M., Torneiro M. A Global View on Block Copolymers. Polymers (Basel). 2020;12(4):869. DOI: 10.3390/polym12040869.

2. Kida D., Zakrzewska A., Zborowski J., Szulc M., Karolewicz B. Polymer-Based Carriers in Dental Local Healing-Review and Future Challenges. Materials (Basel). 2021;14(14):3948. DOI: 10.3390/ma14143948.

3. Sodupe-Ortega E., Sanz-Garcia A., Pernia-Espinoza A., Escobedo-Lucea C. Accurate Calibration in Multi-Material 3D Bioprinting for Tissue Engineering. Materials. 2018;11(8):1402. DOI: 10.3390/ma11081402.

4. Gori M., Giannitelli S. M., Torre M., Mozetic P., Abbruzzese F., Trombetta M., Traversa E., Moroni L., Rainer A. Biofabrication of Hepatic Constructs by 3D Bioprinting of a Cell-Laden Thermogel: An Effective Tool to Assess Drug-Induced Hepatotoxic Response. Advanced Healthcare Materials. 2020;9(21):e2001163. DOI: 10.1002/adhm.202001163.

5. Fu Z., Angeline V., Sun W. Evaluation of Printing Parameters on 3D Extrusion Printing of Pluronic Hydrogels and Machine Learning Guided Parameter Recommendation. International Journal of Bioprinting. 2021;7(4):434. DOI: 10.18063/ijb.v7i4.434.

6. Tracy E. P., Gettler B. C., Zakhari J. S., Schwartz R. J., Williams S. K., Birla R. K. 3D Bioprinting the Cardiac Purkinje System Using Human Adipogenic Mesenchymal Stem Cell Derived Purkinje Cells. Cardiovasc Eng Technol. 2020;11(5):587–604. DOI: 10.1007/s13239-020-00478-8.

7. Пальвинский А. Г., Бахрушина Е. О., Козлова Ж. М., Синицына А. А., Краснюк И. И. Разработка термореверсивного стоматологического геля с берберином. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):88–92. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-88-92.

8. Терентьева О. А., Вайнштейн В. А., Тихонова В. В., Уэйли А. К., Трофимов М. А., Приходько В. А., Шигарова Л. В. Разработка лекарственной формы мафедина в виде лиофилизата для парентерального введения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):88–94. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-88-94.

9. Бахрушина Е. О., Демина Н. Б., Шумкова М. М., Родюк П. С., Шуликина Д. С., Краснюк И. И. Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):54–63. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4-54-63.

10. Бахрушина Е. О., Анурова М. Н., Демина Н. Б., Лапик И. В., Тураева А. Р., Краснюк И. И. Системы доставки офтальмологических препаратов (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):57-66. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-57-66.

11. Schmolka I. R., Application filed by BASF Wyandotte Corp. Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels. United States Patent US3740421A 19.09.1966. 19.06.1973. Publication of US3740421A. Avialable at: https://patents.google.com/patent/US3740421A/en. Accessed: 19.01.2023.

12. Schmolka I. R., Raymond A. J. Micelle formation of polyoxyethylene-polyoxypropylene surfactants. Journal of the American Oil Chemists Society. 1965;42:1088–1091.

13. Schmolka I. R., Bacon L. R. Viscosity characteristics of aqueous solutions of block copolymers of propylene and ethylene oxides. Journal of the American Oil Chemists’ Society.1967;44:559–562.

14. Artz C. P. Newer concepts of nutrition by the intravenous route. Annals of Surgery. 1959;149(6):841–849. DOI: 10.1097/00000658-195906000-00007.

15. Stowe B. B. Growth Promotion in Pea Stem Sections. I. Stimulation of Auxin and Gibberellin Action by Alkyl Lipids. Plant Physiology. 1960;35(2):262–269. DOI: 10.1104/pp.35.2.262.

16. Stuart A. E., Biozzi G., Stiffel C., Halpern B. N., Mouton D. The Stimulation and Depression of Reticulo-endothelial Phagocytic Function by Simple Lipids. British journal of experimental pathology. 1960;41(6):599–604.

17. Mizrahi A. Pluronic polyols in human lymphocyte cell line cultures. Journal of Clinical Microbiology. 1975;2(1):11-13. DOI: 10.1128/jcm.2.1.11-13.1975.

18. Schmolka I. R., Seizinger R. K. New tertiary amine-based surface active polymers. Journal of the American Oil Chemists’ Society. 1968;45:715–719.

19. Edlich R. F. The molecular basis for toxicity of surfactants in surgical wounds. 1. EO:PO block polymers. The Journal of surgical research. 1973;14 (4):277–284.

20. Сlark L., Gollan F. Survival of mammals breathing organic liquids equilibrated with oxigen at atmospheric pressure. Science. 1966;152:1755–1756.

21. Иваницкий Г. Р., Воробьев С. И. Кровезаменитель «Перфторан». Вестник Российской Академии Наук. 1997;11(67):998–1013.

22. Schmolka I. R. Artificial blood emulsifiers. Federation proceedings. 1975;34(6):1449–1453.

23. Schmolka I. R. Artificial skin. Preparation and properties of pluronic F-127 gels for treatment of burns. Journal of biomedical materials research. 1972;6(6):571–582.

24. Brock-Utne J. Preventing fat embolism. British Medical Journal. 1978;2(6129):54–55. DOI: 10.1136/bmj.2.6129.54-e.

25. Drinkwater C., Twycross R. G. Analgesia in terminal malignant disease. British Medical Journal. 1979;1(6172):1201–1202. DOI: 10.1136/bmj.1.6172.1201.

26. Anderson R. L., Berkelman R. L., Mackel D. C., Davis B. J., Holland B. W., Martone W. J. Investigations into the survival of Pseudomonas aeruginosa in poloxamer-iodine. Applied and Environmental Microbiology. 1984;47(4):757–762. DOI: 10.1128/aem.47.4.757-762.1984.

27. Anderson R. L., Vess R. W., Panlilio A. L., Favero M. S. Prolonged survival of Pseudomonas cepacia in commercially manufactured povidone-iodine. Applied and Environmental Microbiology. 1990;56(11):3598–600. DOI: 10.1128/aem.56.11.3598-3600.1990.

28. Krahenbuhl J. L., Fukutomi Y., Gu L. Treatment of acute experimental toxoplasmosis with investigational poloxamers. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1993;37(11):2265–2269. DOI: 10.1128/AAC.37.11.2265.

29. Araujo F. G., Slifer T. Nonionic block copolymers potentiate activities of drugs for treatment of infections with Toxoplasma gondii. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1995;39(12):2696–2701. DOI: 10.1128/AAC.39.12.2696.

30. Jagannath C., Allaudeen H. S., Hunter R. L. Activities of poloxamer CRL8131 against Mycobacterium tuberculosis in vitro and in vivo. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1995;39(6):1349–1354. DOI: 10.1128/AAC.39.6.1349.

31. Hunter R. L., Jagannath C., Tinkley A., Behling C. A., Nolte F. Enhancement of antibiotic susceptibility and suppression of Mycobacterium avium complex growth by poloxamer 331. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1995;39(2):435-439. DOI: 10.1128/AAC.39.2.435.

32. Jagannath C., Sepulveda E., Actor J. K., Luxem F., Emanuele M. R., Hunter R. L. Effect of poloxamer CRL-1072 on drug uptake and nitric-oxide-mediated killing of Mycobacterium avium by macrophages. Immunopharmacology. 2000;48:185–197. DOI: 10.1016/s0162-3109(00)00203-4.

33. Jagannath C., Pai S., Actor J. K., Hunter R. L. CRL-1072 enhances antimycobacterial activity of human macrophages through interleukin-8. Journal of Interferon & Cytokine Research. 1999;19:67–76. DOI: 10.1089/107999099314432.

34. Crilly N. P., Ayeh S. K., Karakousis P. C. The New Frontier of Host-Directed Therapies for Mycobacterium avium Complex. Frontiers in Immunology. 2021;11:623119. DOI: 10.3389/fimmu.2020.623119.

35. Espuelas S., Legrand P., Loiseau P. M., Bories C., Barratt G., Irache J. M. In vitro reversion of amphotericin B resistance in Leishmania donovani by poloxamer 188. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2000;44(8):2190–2192. DOI: 10.1128/AAC.44.8.2190-2192.2000.

36. Veyries M.-L., Faurisson F., Joly-Guillou M.-L., Rouveix B. Control of staphylococcal adhesion to polymethylmethacrylate and enhancement of susceptibility to antibiotics by poloxamer 407. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2000;44(4):1093–1096. DOI: 10.1128/AAC.44.4.1093-1096.2000.

37. Sharma V., Stebe K., Murphy J. C., Tung L. Poloxamer 188 decreases susceptibility of artificial lipid membranes to electroporation. Biophysical Journal. 1996;71(6):3229–3241. DOI: 10.1016/S0006-3495(96)79516-4.

38. Evers R., Kool M., Smith A. J., van Deemter L., de Haas M., Borst P. Inhibitory effect of the reversal agents V-104, GF120918 and Pluronic L61 on MDR1 Pgp-, MRP1- and MRP2-mediated transport. British Journal of Cancer. 2000;83(3):366–374. DOI: 10.1054/bjoc.2000.1260.

39. Левченко Д. Н., Бергштейн Н. В., Худякова А. Д., Николаева Н. М. Эмульсии нефти с водой и методы их разрушения. М.: Изд-во «Химия»; 1967. 200 с.

40. Неволин Ф. В. Химия и технология синтетических моющих средств. М.: Пищевая промышленность; 1964. 364 с.

41. Сергеева А. Г., ред. Руководство по технологии получения и переработки растительных масел и жиров. Л.: ВНИИЖ; 1973. 352 с.

42. Воробьев А. М. Выбор рецептур моющих средств для очистки кожи от радиоактивных загрязнений. Гигиена и санитария. 1967;7:47–51.

43. Черкашина Т. Н., Павловская Н. А., Моисейцев П. И. Дезактивация поверхностей, загрязненных изотопами тория и продуктами его распада. Гигиена и санитария. 1970;10:35–39.

44. Дмитриев М. Т., Китросский Н. А., Ерофеева З. А. Ионизационно-хроматографическое раздельное определение детергентов в воде с предварительным пиролизом. Гигиена и санитария. 1971;8:77–82.

45. Новиков Ю. В., Дмитриев М. Т., Хрусталева В. А. Физические методы исследования в современной гигиене. Гигиена и санитария. 1973;6:70–74.

46. Ахмадова Х. Х., Такаева М. А., Мусаева М. А., Сыркин А. М. История разработки и применения деэмульгаторов при добыче и подготовке нефти к переработке. История и педагогика естествознания. 2015;1:27–34.

47. Ситдикова С. Р. Применение химических реагентов для совершенствования процессов подготовки нефти. Дисс. ... на соиск. уч. ст. кандидата технических наук. Уфа; 2003. Доступно по: http://ogbus.ru/files/ogbus/authors/Sitdikova/Sitdikova_1.pdf. Ссылка активна на 19.01.2023.

48. Фляте Д. М., ред. Проблемы сохранности документальных материалов. Л.: Наука. Ленингр. отделение; 1977. 111 с.

49. Москвин Ю. Г. Разработка процесса антистатической обработки хлопколавсановых смесей в пневмопрядении. Дисс. ... на соиск. уч. ст. канд. техн. наук. Москва; 1984. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/razrabotka-protsessa-antistaticheskoi-obrabotki-khlopkolavsanovykh-smesei-v-pnevmopryadenii. Ссылка активна на 19.01.2023.

50. Мастобаев Б. М., Шаммазов А. М., Мовсумзаде Э. М. Химические средства и технологии в трубопроводном транспорте нефти. М.: Химия; 2002. 296 с.

51. Иваницкий Г. Р. Из истории создания кровезаменителей. Вестник РАМН. 1997;11(67):1008.

52. Воробьев С. И. Биологические и физико-химические свойства неионогенных поверхностно-активных веществ. Российский биотерапевтический журнал. 2009;3(8):3–8.

53. Аршинцева Е. В., Пушкин С. Ю. Cравнительное изучение острой токсичности полоксамеров при внутривенном введении на аутбредных крысах. Интернаука: электронный научный журнал. 2022;13(236).

54. Маевский Е. И., Кулакова Г. М., Гудкова О. В., Исламов Б. И. Cпособ очистки проксанолов. Патент RU 2 157 241 C2. 10.10.2000. Доступно по: https://yandex.ru/patents/doc/RU2157241C2_20001010. Ссылка активна на 19.01.2023.

55. Топчиева И. Н., Осипова С. В., Касаикин В. А. Влияние температуры на структурообразование блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена в водных растворах. Высокомолекулярные соединения. Серия Б. 1990;35(5):396–398.

56. Панова И. Г., Герасимов В. И., Ташлицкий В. Н., Топчиева И. Н., Кабанов В. А. Кристаллические комплексы включения на основе циклодекстринов и трехблочных сополимеров окисей этилена и пропилена. Высокомолекулярные соединения. Серия А. 1997;4(39):663–670.

57. Топчиева И. Н., Блюменфельд А. Л., Климкин А. А., Поляков В. А., Кабанов В. А. Супрамолекулярные структуры на основе блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена и циклодекстринов. Высокомолекулярные соединения. Серия А. 1994;2(36):271–278.

58. Поляков В. А., Коломникова Е. Л., Топчиева И. Н., Кабанов В. А. Изучение методом ПМР комплексообразования между β-циклодекстрином и блок-сополимерами окиси этилена и окиси пропилена. Высокомолекулярные соединения. Серия Б. 1993;5(35):285–288.

59. Давиденко Т. И. Супрамолекулярные структуры β-циклодекстрина с поверхностно-активными веществами. Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2000;42(5):775–778.

60. Топчиева И. Н., Калашников Ф. А., Спиридонов В. В., Захарова Ю. А. Полимерные нанотрубки на основе циклодекстринов. Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2003;45(11):1797–1806.

61. Панова И. Г, Герасимов В. И., Топчиева И. Н. Структурообразование в системе α-циклодекстрин-полиэтиленоксид-вода. Высокомолекулярные соединения. Серия Б. 1998;40(10):1681–1686.

62. Топчиева И. Н., Панова И. Г., Спиридонов В. В., Матухина Е. В., Курганов Б. И. Оценка молекулярных масс нековалентных колончатых полимеров на основе β-циклодекстрина путем измерения скорости агрегации их полимерных комплексов включения с полипропиленгликолем. Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. 2010;51(5):386–392.

63. Попова Е. И., Топчиева И. Н., Жаворонкова Е. В., Панова И. Г., Матухина Е. В., Герасимов В. И. Два типа инклюзионных комплексов на основе полипропиленоксида и β-циклодекстрина. Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2002;44(1):85–90.

64. Панова И. Г., Матухина Е. В., Попова Е. И., Герасимов В. И., Топчиева И. Н. Структурное организация комплексов включения β-циклодекстрина и полипропиленоксидом. Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2001;43(7):1228–1236.

65. Спиридонов В. В., Топчиева И. Н., Захаров А. Н., Афанасов М. И. Способ получения термочувствительных наночастиц на основе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Патент на изобретение RU 2578421 C1, 27.03.2016. Заявка № 2014134416/15 от 25.08.2014. Доступно по: https://yandex.ru/patents/doc/RU2578421C1_20160327. Ссылка активна на 19.01.2023.

66. Alakhov V. Y., Moskaleva E. Y., Batrakova E. V., Kabanov A. V. Hypersensitization of multidrug resistant human ovarian carcinoma cells by pluronic P85 block copolymer. Bioconjugate Chemistry. 1996;2(7):209–216.

67. Batrakova E. V., Dorodnych T. Y., Klinskii E. Y., Kliushnenkova E. N., Shemchukova O. B., Goncharova O. N., Arjakov S. A., Alakhov V. Y., Kabanov A. V. Anthracycline antibiotics non-covalently incorporated into the block copolymer micelles: in vivo evaluation of anti-cancer activity. British Journal of Cancer. 1996;74(10):1545–1552. DOI: 10.1038/bjc.1996.587.

68. Мелик-Нубаров Н. С., Дородных Т. Ю., Батракова Е. В., Козлов М. Ю., Суздальцева Ю. Г., Кабанов А. В., Алахов В. Ю., Аржаков С. А. Синтез и биологическая активность функциональных блок-сополимеров на основе конъюгатов плюроника Р85 с доксорубицином. Высокомолекулярные соединения. Серия А. 1999;5(41):768–775.

69. Krylova O. O., Melik-Nubarov N. S., Badun G. A., Ksenofontov A. L., Menger F. M., Yaroslavov A. A. Pluronic L61 accelerates flip-flop and transbilayer doxorubicin permeation. Chemistry. 2003;9(16):3930-3936. DOI: 10.1002/chem.200204621.

70. Venne A., Li S., Mandeville R., Kabanov A., Alakhov V. Hypersensitizing effect of pluronic L61 on cytotoxic activity, transport, and subcellular distribution of doxorubicin in multiple drug-resistant cells. Cancer Research. 1996;56(16):3626–3629.

71. Иксанова А. Г., Фаттахова А. Н., Габитова Л. Р., Малофеева Е. В., Щербина Л. Л., Салафутдинов И. И., Стрельник А. Д., Абдуллин Т. И., Штырлин Ю. Г. Новая система доставки биологически активных веществ в клетки на основе олигоэфирполиола. Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. 2010;152(3):134–142.

72. Batrakova E. V., Kabanov A. V. Pluronic block copolymers: evolution of drug delivery concept from inert nanocarriers to biological response modifiers. Journal of Controlled Release. 2008;130(2):98–106. DOI: 10.1016/j.jconrel.2008.04.013.

73. Кабанов В., Алахов В. Ю., Свешников П. Г., Северин Е. С. Композиции, включающие биологический агент. Патент РФ RU98100213A. 20.05.2001. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU98100213A/ru. Ссылка активна на 19.01.2023.

74. Мельниченко А. А., Аксенов Д. В., Панасенко О. М., Ярославов А. А., Собенин И. А., Орехов А. Н. Плюроники подавляют ассоциацию липопротеидов низкой плотности, инициирующую атерогенез. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;11(156):574–577.

75. Kabanov A., Zhu J., Alakhov V. Pluronic Block Copolymers for Gene Delivery. Advances in Genetics. 2005;53(05):231–261. DOI: 10.1016/S0065-2660(05)53009-8.

76. Nagarajan R. Solubilization of hydrocarbons and resulting aggregate shape transitions in aqueous solutions of Pluronic® (PEO– PPO–PEO) block copolymers. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 1999;16(1–4):55–72. DOI: 10.1016/S0927-7765(99)00061-2.

77. Cellesi F., Tirelli N., Hubbell J. A. Materials for cell encapsulation via a new tandem approach combining reverse thermal gelation and covalent crosslinking. Macromolecular Chemistry and Physics. 2002;203(10–11):1466–1472. DOI: 10.1002/1521-3935(200207)203:10/11<1466::AID-MACP1466>3.0.CO;2-P.

78. Epperson J. D., Dodge J., Rill R. L., Greenbaum N. L. Analysis of oligonucleotides and unincorporated nucleotides from in vitro transcription by capillary electrophoresis in Pluronic F127 gels. Electrophoresis. 2001;22(4):771–778. DOI: 10.1002/1522-2683(200102)22:4<771::AID-ELPS771>3.0.CO;2-#.

79. Schmolka I. R. Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels. In ACM SIGGRAPH Computer Graphics. 1973;28(2):131–134. DOI: 10.1145/178951.178972.

80. Van Belle E., Maillard L., Rivard A., Fabre J. E., Couffinhal T., Kearney M., Branellec D., Feldman L. J., Walsh K., Isner J. M. Effects of poloxamer 407 on transfection time and percutaneous adenovirus-mediated gene transfer in native and stented vessels. Human Gene Therapy. 1998;9(7):1013–1024. DOI: 10.1089/hum.1998.9.7-1013.

81. Linse P., Malmsten M. Temperature-dependent micellization in aqueous block copolymer solutions. Macromolecules. 1992;25(20):5434–5439. DOI: 10.1021/ma00046a048.

82. Schillén K., Glatter O., Brown W. Characterization of a PEO-PPO-PEO block copolymer system. In: Laggner P., Glatter O., editors. Trends in Colloid and Interface Science VII. Berlin: Springer-Verlag. 1993. V. 93. P. 66–71. DOI: 10.1007/BFb0118476.

83. Alexandridis P., Holzwarth J. F., Hatton T. A. Micellization of Poly(ethylene oxide)-Poly(propylene oxide)-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymers in Aqueous Solutions: Thermodynamics of Copolymer Association. Macromolecules. 1994;27(9):2414–2425. DOI: 10.1021/ma00087a009.

84. Schmolka I. R. A review of block polymer surfactants. Journal of the American Oil Chemists’ Society. 1977;54(3):110–116. DOI: 10.1007/BF02894385.

85. Cendejas G., Arreguín F., Castro L. V., Flores E. A., Vazquez F. Demulsifying super-heavy crude oil with bifunctionalized block copolymers. Fuel. 2013;103:356–363. DOI: 10.1016/j.fuel.2012.08.029.

86. Bonacucina G., Cespi M., Mencarelli G., Giorgioni G., Palmieri G. F. Thermosensitive self-assembling block copolymers as drug delivery systems. Polymers. 2011;3(2):779–811. DOI: 10.3390/polym3020779.

87. Lundsted L. G., Wyandotte Chemicals Corp. Polyoxyalkylene compounds. Patent CA540357A. 1957-04-30. Available at: https://patents.google.com/patent/CA540357A/en. Accessed: 19.01.2023 (In French).

88. Zhang Z., Xu G. Y., Wang F., Dong S. L., Li Y. M. Characterization and demulsification of poly(ethylene oxide)-block-poly(propylene oxide)-block-poly(ethylene oxide) copolymers. Journal of Colloid and Interface Science. 2004;277(2):464–470. DOI: 10.1016/j.jcis.2004.04.035.

89. Будкина О. А. Структурно-функциональные закономерности воздействия амфифильных блок-сополимеров на раковые клетки. Дисс. ... на соиск. уч. ст. канд. хим. наук. Москва. 2015. 25 с.

90. Emanuele M., Balasubramaniam B. Differential Effects of Commercial-Grade and Purified Poloxamer 188 on Renal Function. Drugs in R&D. 2014;14(2):73–83. DOI: 10.1007/s40268-014-0041-0.

91. Clair J. St. Rotating electrostatic propulsion system. Patent US20030209637A1. 13.11.2003. Available at: https://patents.google.com/patent/US20030209637A1/en. Accessed: 19.01.2023.

92. Kim M., Haman K. J., Houang E. M., Zhang W., Yannopoulos D., Metzger J. M., Bates F. S., Hackel B. J. PEO-PPO Diblock Copolymers Protect Myoblasts from Hypo-Osmotic Stress In Vitro Dependent on Copolymer Size, Composition, and Architecture. Biomacromolecules. 2017;18(7):2090–2101. DOI: 10.1021/acs.biomac.7b00419.