Биомаркеры ишемии головного мозга (обзор)

Введение. Инсульты остаются на втором месте среди основных причин смертности и на третьем среди всех заболеваний, приводящих к инвалидности. Для более эффективной диагностики транзиторной ишемической атаки (ТИА) необходимо использовать дополнительное исследование сывороточных биомаркеров, однако большинство нейроспецифических биомаркеров имеют низкую прогностическую специфичность и чувствительность. Своевременное определение ТИА и дифференциальная диагностика инсульта в первый час позволит обеспечить более короткий период восстановления пациентов и уменьшить риск смертности и инвалидизации. Для преодоления трудностей диагностики ТИА необходимо включить исследование сывороточных биомаркеров.

Текст. Нейроспецифические биомаркеры, такие как S100B, GFAP и NSE, используются для диагностики острого ишемического повреждения глиальных клеток и нейронов. S100B и GFAP обнаруживаются в астроцитах, а NSE – в нейронах и клетках нейроэндокринной системы. Повышение концентрации этих биомаркеров в сыворотке крови связано с различными патологическими состояниями, такими как инсульты, травмы головного мозга и другие поражения центральной нервной системы (ЦНС). Динамический мониторинг концентрации биомаркеров позволяет оценить эффективность проводимой терапии и выявить предикторы ухудшения состояния пациента для оперативной коррекции лечебных процедур. Для создания диагностической панели необходимо изучить метаболические процессы в ишемизированной ткани, учитывая сопутствующие диагнозы и результаты нейровизуализации, а также использовать прорывные достижения в машинном обучении и технологиях обработки больших данных.

Заключение. Обзор показал, что ни один из оцененных биомаркеров не может быть рекомендован для диагностики нарушения мозгового кровообращения, однако сочетание нескольких нейроспецифических биомаркеров может значительно повысить диагностическую эффективность и найти применение в дифференциальной диагностике инсульта, внутричерепной гематомы и других поражений головного мозга с целью проведения ранней фармакотерапии поражений ЦНС и в качестве суррогатных точек при проведении клинических исследований.

1. Feigin V. L., Stark B. A., Johnson C. O., Roth G. A., Bisignano C., Abady G. G., et al. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Neurology. 2021;20(10):795–820. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00252-0.

2. Holtkamp M., Beghi E., Benninger F., Kälviäinen R., Rocamora R., Christensen H. European Stroke Organisation guidelines for the management of post-stroke seizures and epilepsy. European Stroke Journal. 2017;2(2):103–15. DOI: 10.1177/2396987317705536.

3. Михалюк Р. А. Транзиторная ишемическая атака как предиктор ишемического инсульта. Рецепт. 2021;24(6):858–864. DOI: 10.34883/PI.2021.24.6.009.

4. Нуржанова Р. Б., Жакенова Г. Ж., Сраилова К. Б., Шерияздан Ж. С., Ташманова А. Б., Раимкулов Б. Н. Транзиторные ишемические атаки: дифференциальный диагноз, лечение, профилактика (Обзор литературы). Вестник Казахского Национального медицинского университета. 2021;(3):85–90. DOI: 10.53065/kaznmu.2021.60.74.016.

5. Широков Е. А., Глатко В. Л., Сапроненкова О. А. Современные алгоритмы диагностики и лечения транзиторных ишемических атак. Клиническая медицина. 2021;99(2):85–90. DOI: 10.30629/0023-2149-2021-99-2-85-90.

6. Shahjouei S., Sadighi A., Chaudhary D., Li J., Abedi V., Holland N., Phipps M., Zand R. A 5-Decade Analysis of Incidence Trends of Ischemic Stroke After Transient Ischemic Attack: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol. 2021;78(1):77–87. DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.3627.

7. Coutts S. B., Moreau F., Asdaghi N., Boulanger J.-M., Camden M.-C., Campbell B. C. V., Demchuk A. M., Field T. S., Goyal M., Krause M., Mandzia J., Menon B. K., Mikulik R., Penn A. M., Swartz R. H., Hill M. D. Rate and Prognosis of Brain Ischemia in Patients With Lower-Risk Transient or Persistent Minor Neurologic Events. JAMA Neurology. 2019;76(12):1439–45. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.3063.

8. Bertens L. C. M., Broekhuizen B. D. L., Naaktgeboren C. A., Rutten F. H., Hoes A. W., van Mourik Y., Moons K. G. M., Reitsma J. B. Use of expert panels to define the reference standard in diagnostic research: a systematic review of published methods and reporting. PLoS Medicine. 2013;10(10):e1001531. DOI: 10.1371/journal.pmed.1001531.

9. Fonseca A. C., Merwick Á., Dennis M., Ferrari J., Ferro J. M., Kelly P., Lal A., Ois A., Olivot J. M., Purroy F. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on management of transient ischaemic attack. European Stroke Journal. 2021;6(2):CLXIII–CLXXXVI. DOI: 10.1177/2396987321992905.

10. Мухамадеева Н. Р., Качемаева О. В., Бузаев И. В., Галимова Р. М., Юсупова И. И., Загидуллин Ш. З., Загидуллин Н. Ш. Сывороточные биомаркеры при повреждении головного мозга. Нервные болезни. 2022;1:3–10. DOI: 10.24412/2226-0757-2022-12406.

11. Одинак М. М., Цыган Н. В., Иванов А. М., Камилова Т. А., Никитин В. Ю., Мешкова М. Е. Белок S100β – биомаркер повреждения головного мозга. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2011;1(33):210–214.

12. González-Quevedo A., González-García S., Hernández-Díaz Z., Fernández Concepción O., Quevedo Sotolongo L., Peña-Sánchez M., Márquez Rosales B., Santiesteban Freixas R., Fernández-Almirall I., Caridad Menéndez-Sainz M., Fernández-Carriera R. Serum neuron specific enolase could predict subclinical brain damage and the subsequent occurrence of brain related vascular events during follow up in essential hypertension. Journal of the Neurological Sciences. 2016;363:158–163. DOI: 10.1016/j.jns.2016.02.052.

13. Retraction: Protective effects of transduced Tat-DJ-1 protein against oxidative stress and ischemic brain injury. Experimental & Molecular Medicine. 2013;45:e24. DOI: 10.1038/emm.2013.54.

14. Nadarajan V., Perry R. J., Johnson J., Werring D. J. Transient ischaemic attacks: mimics and chameleons. Practical Neurology. 2014;14(1):23–31. DOI: 10.1136/practneurol-2013-000782.

15. Цыган Н. В., Трашков А. П. Повреждение головного мозга и нейротрофические механизмы его защиты на модели острой церебральной гипоксии. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2013;3(43):102–110.

16. Mattila O. S., Ashton N. J., Blennow K., Zetterberg H., Harve-Rytsälä H., Pihlasviita S., Ritvonen J., Sibolt G., Nukarinen T., Curtze S., Strbian D., Pystynen M., Tatlisumak T., Kuisma M., Lindsberg P. J. Ultra-Early Differential Diagnosis of Acute Cerebral Ischemia and Hemorrhagic Stroke by Measuring the Prehospital Release Rate of GFAP. Clinical Chemistry. 2021;67(10):1361–72. DOI: 10.1093/clinchem/hvab128.

17. Mayer C. A., Brunkhorst R., Niessner M., Pfeilschifter W., Steinmetz H., Foerch C. Blood levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in patients with neurological diseases. PLoS ONE. 2013;8(4):e62101. DOI: 10.1371/journal.pone.0062101.

18. Чайковская А. Д., Топузова М. П., Маханова А. М., Михеева А. Г., Короткова Д. С., Поспелова М. Л., Панина Е. Б., Вавилова Т. В., Васильева Е. Ю., Симаков К. В., Сергеева Т. В., Алексеева Т. М. Роль нейрон-специфической енолазы, глиального фибриллярного кислого белка и NR2-антител в ранней диагностике ишемического инсульта. Трансляционная медицина. 2021;8(5):5–20. DOI: 10.18705/2311-4495-2021-8-5-5-20.

19. Sun Y., Qin Q., Shang Y.-J., Fang C.-P., Zhang W.-W., Gu M.-L., Chen Y., Hu Z.-D., Deng A.-M. The accuracy of glial fibrillary acidic protein in acute stroke differential diagnosis: A meta-analysis. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 2013;73(8):601–606. DOI: 10.3109/00365513.2013.830326.

20. Herrmann M., Vos P., Wunderlich M. T., de Bruijn C. H., Lamers K. J. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: A comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein. Stroke. 2000;31(11):2670–2677. DOI: 10.1161/01.str.31.11.2670.

21. Lasek-Bal A., Jedrzejowska-Szypulka H., Student S., Warsz-Wianecka A., Zareba K., Puz P., Bal W., Pawletko K., Lewin-Kowalik J. The importance of selected markers of inflammation and blood-brain barrier damage for short-term ischemic stroke prognosis. Journal of Physiology and Pharmacology. 2019;70(2). DOI: 10.26402/jpp.2019.2.04.

22. Tokshilykova A. B., Sarkulova Z. N., Kabdrakhmanova G. B., Utepkaliyeva A. P., Tleuova A. S., Satenov Z. K. Neuron-Specific Markers and their Correlation with Neurological Scales in Patients with Acute Neuropathologies. Journal of Molecular Neuroscience. 2020;70(8):1267–1273. DOI: 10.1007/s12031-020-01536-5.

23. Цыган Н. В., Трашков А. П. Патогенетические варианты повреждения головного мозга и фармакологическая церебропротекция на модели состояния головного мозга при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения. Военно-медицинский журнал. 2014;335(10):34–45.

24. Onatsu J., Vanninen R., Jäkälä P., Mustonen P., Pulkki K., Korhonen M., Hedman M., Höglund K., Blennow K., Zetterberg H., Herukka S.-K., Taina M. Tau, S100B and NSE as Blood Biomarkers in Acute Cerebrovascular Events. In Vivo. 2020;34(5):2577–2586. DOI: 10.21873/invivo.12075.

25. Karimi S., Motamed H., Aliniagerdroudbari E., Babaniamansour S., Jami A., Baratloo A. The Prehospital Ambulance Stroke Test vs. the Cincinnati Prehospital Stroke Scale: a diagnostic accuracy study. Australasian Journal of Paramedicine. 2020;17. DOI: 10.33151/ajp.17.784.

26. Jensen M. B., Chacon M. R., Sattin J. A., Aleu A., Lyden P. D. The promise and potential pitfalls of serum biomarkers for ischemic stroke and transient ischemic attack. The Neurologist. 2008;14(4):243–246. DOI: 10.1097/NRL.0b013e31815a9945.

27. Dambinova S. A., Bettermann K., Glynn T., Tews M., Olson D., Weissman J. D., Sowell R. L. Diagnostic potential of the NMDA receptor peptide assay for acute ischemic stroke. PLoS ONE. 2012;7(7):e42362. DOI: 10.1371/journal.pone.0042362.

28. Maas M. B., Furie K. L. Molecular biomarkers in stroke diagnosis and prognosis. Biomarkers in Medicine. 2009;3(4):363–383. DOI: 10.2217/bmm.09.30.

29. Топузова М. П., Алексеева Т. М., Панина Е. Б., Вавилова Т. В., Поспелова М. Л., Иванова Н. Е. NR2-антитела как диагностический и прогностический биомаркер при инсульте. Артериальная гипертензия. 2020;26(1):27–36. DOI: 10.18705/1607-419X-2020-26-1-27-36.

30. Дамбинова С. А., Алиев К. Т., Бондаренко Е. В., Пономарев Г. В., Скоромец А. А., Скоромец А. П., Скоромец Т. А., Смолко Д. Г., Шумилина М. В. Биомаркеры ишемии головного мозга как новый метод доказательства эффективности нейроцитопротекторов. Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. 2017;117(5):62–67. DOI: 10.17116/jnevro20171175162-67.

31. Пономарев Г. В., Вознюк И. А., Идзуми М. А., Скоромец А. А. Глутаматные биомаркеры в комплексной диагностике острой и хронической ишемии головного мозга. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020;14(4):15–22.

32. Simpkins K. L., Guttmann R. P., Dong Y., Chen Z., Sokol S., Neumar R. W., Lynch D. R. Selective activation induced cleavage of the NR₂B subunit by calpain. The Journal of Neuroscience. 2003;23(36):11322–11331. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.23-36-11322.2003.

33. Dolmans L. S., Rutten F., Bartelink M.-L. E. L., van Dijk E. J., Nederkoorn P. J., Kappelle J., Hoes A. W. Serum biomarkers in patients suspected of transient ischaemic attack in primary care: a diagnostic accuracy study. BMJ Open. 2019;9(10):e031774. DOI: 10.1136/bmjopen-2019-031774.

34. Pantcheva P., Elias M., Duncan K., Borlongan C. V., Tajiri N., Kaneko Y. The role of DJ-1 in the oxidative stress cell death cascade after stroke. Neural Regeneration Research. 2014;9(15):1430–1433. DOI: 10.4103/1673-5374.139458.

35. Weissman J. D., Khunteev G. A., Heath R., Dambinova S. A. NR2 antibodies: risk assessment of transient ischemic attack (TIA)/stroke in patients with history of isolated and multiple cerebrovascular events. Journal of the Neurological Sciences. 2011;300(1–2):97–102. DOI: 10.1016/j.jns.2010.09.023.

36. Kaneko Y., Shojo H., Burns J., Staples M., Tajiri N., Borlongan C. V. DJ-1 ameliorates ischemic cell death in vitro possibly via mitochondrial pathway. Neurobiology of Disease. 2014;62:56–61. DOI: 10.1016/j.nbd.2013.09.007.

37. Li D.-B., Liu J.-L., Wang W., Luo X.-M., Zhou X., Li J.-P., Cao X.-L., Long X.-H., Chen J.-G., Qin C. Plasma Exosomal miRNA-122-5p and miR-300-3p as Potential Markers for Transient Ischaemic Attack in Rats. Frontiers in Aging Neuroscience. 2018;10:24. DOI: 10.3389/fnagi.2018.00024.

38. Hossmann K.-A. Pathophysiology and therapy of experimental stroke. Cellular and Molecular Neurobiology. 2006;26(7–8):1057–1083. DOI: 10.1007/s10571-006-9008-1.

39. Chinnery P. F., Elliott H. R., Syed A., Rothwell P. M. Mitochondrial DNA haplogroups and risk of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: a genetic association study. The Lancet Neurology. 2010;9(5):498–503. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70083-1.

40. Титов Б. В., Барсова Р. М., Мартынов М. Ю., Никонова А. А., Фаворов А. В., Гусев Е. И., Фаворова О. О. Полиморфные варианты генов, кодирующих интерлейкин-6 и фибриноген, риск ишемического инсульта и уровни фибриногена. Молекулярная биология. 2012;46(1):93–102.

41. Randi A. M., Laffan M. A. Von Willebrand factor and angiogenesis: basic and applied issues. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2017;15(1):13–20. DOI: 10.1111/jth.13551.

42. Lang Q., Zhou M., Feng H., Guo J., Chen N., He L. Research on the relationship between fibrinogen level and subtypes of the TOAST criteria in the acute ischemic stroke. BMC Neurology. 2013;13:207. DOI: 10.1186/1471-2377-13-207.

43. Di Napoli M., Singh P. Is plasma fibrinogen useful in evaluating ischemic stroke patients? Why, how, and when. Stroke. 2009;40(5):1549–15452. DOI: 10.1161/STROKEAHA.108.537084.

44. Tobin W. O., Kinsella J. A., Kavanagh G. F., O’Donnell J. S., McGrath R. T., Tierney S., Egan B., Feeley T. M., Coughlan T., Collins D. R., O'Neill D., Murphy S. J. X., Lim S. J., Murphy R. P., McCabe D. J. H. Profile of von Willebrand factor antigen and von Willebrand factor propeptide in an overall TIA and ischaemic stroke population and amongst subtypes. Journal of the Neurological Sciences. 2017;375:404–410. DOI: 10.1016/j.jns.2017.02.045.

45. Menih M., Križmarić M., Hojs Fabjan T. Clinical role of von Willebrand factor in acute ischemic stroke. Wiener klinische Wochenschrift. 2017;129(13–14):491–496. DOI: 10.1007/s00508-017-1200-4.

46. Schellinger P. D., Bryan R. N., Caplan L. R., Detre J. A., Edelman R. R., Jaigobin C., Kidwell C. S., Mohr J. P., Sloan M., Sorensen A. G., Warach S. Evidence-based guideline: The role of diffusion and perfusion MRI for the diagnosis of acute ischemic stroke: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2010;75(2):177–185. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181e7c9dd.

47. Noorbakhsh-Sabet N., Zand R., Zhang Y., Abedi V. Artificial Intelligence Transforms the Future of Health Care. The American Journal of Medicine. 2019;132(7):795–801. DOI: 10.1016/j.amjmed.2019.01.017.