Исследование динамики высвобождения дифлунизала из полимерной матрицы

Введение. Клинически доказана эффективность дифлунизала при лечении амилоидоза сердца. В настоящее время в мире зарегистрированы только таблетированные формы дифлунизала, однако длительное применение НПВП приводит к характерным побочным эффектам. Поэтому сейчас активно разрабатываются системы доставки дифлунизала (в том числе формы для наружного применения), позволяющие уменьшить побочные эффекты, улучшить его биодоступность.

Цель. Изучение динамики высвобождения действующего вещества дифлунизала из полимерной матрицы гиалуроновой кислоты.

Материалы и методы. Объектами исследования являются гели дифлунизала в гиалуроновой кислоте с концентрацией основного вещества 0,093, 0,14, 0,19 и 0,25 %. Количественное определение проводили методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием хроматографической колонки Prontosil С18,120-5, 75 × 2 мм, термостатируемой при 40 °С. Элюент: фосфатный буферный раствор с рН 3,0 и ацетонитрил (30 : 70), скорость потока 0,1 мл/мин. Детектировали элюаты на длинах волн 230, 270, 310 нм.

Результаты и обсуждение. Разработана методика определения дифлунизала в матрице гиалуроновой кислоты методом ВЭЖХ. Высвобождение действующего вещества из матриц проводили в среде фосфатного буферного раствора с рН 7,6. Исследуемая система доставки значительно увеличивает растворимость дифлунизала в водном растворе по сравнению с растворением субстанции. Степень высвобождения для всех образцов превышает 90 % через 3 часа после начала эксперимента, при этом большая часть действующего вещества высвобождается в течение часа.

Заключение. Полученные данные позволяют утверждать, что профиль высвобождения характерен для биодеградируемых матриц и диффузионно-контролируемых систем доставки. Достигнута полнота извлечения дифлунизала из ГК при использовании в качестве среды растворения ФБР с рН 7,6.

1. Kopishinskaia S. V. Transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology and Psychiatry of S. S. Korsakov. 2018;118(10):82–89. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201811810182.

2. Adams D., Suhr O. B., Hund E., Obici L., Tournev I., Campistol J. M., Slama M. S., Hazenberg B. P., Coelho T. First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Current Opinion in Neurology. 2016;29:14–26. DOI: 10.1097/WCO.0000000000000289.

3. Sekijima Y., Tojo K., Morita H., Koyama J., Ikeda S. Safety and efficacy of long-term diflunisal administration in hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis. Amyloid. 2015;22:79–83. DOI: 10.3109/13506129.2014.997872.

4. Ikram A., Donnelly J. P., Sperry B. W., Samaras C., Valent J., Hanna M. Diflunisal tolerability in transthyretin cardiac amyloidosis: A single center’s experience. Amyloid. 2018;25:197–202. DOI: 10.1080/13506129.2018.1519507.

5. Rosenblum H., Castano A., Alvarez J., Goldsmith J., Helmke S., Maurer M. S. TTR (transthyretin) stabilizers are associated with improved survival in patients with TTR cardiac amyloidosis. Circulation: Heart Failure. 2018;11:e004769. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004769.

6. Amanpreet K., Shishu G., Katare O. P. Formulation, characterisation and in vivo evaluation of lipid-based nanocarrier for topical delivery of diflunisal. Journal of Microencapsulation. 2016;33:475–486. DOI: 10.1080/02652048.2016.1216189.

7. Rochín-Wong S., Rosas-Durazo A., Zavala-Rivera P., Maldonado A., Martínez-Barbosa M. E., Vélaz I., Tánori J. Drug Release Properties of Diflunisal from Layer-By-Layer Self-Assembled κ-Carrageenan/Chitosan Nanocapsules: Effect of Deposited Layers. Polymers. 2018;10(7):760. DOI: 10.3390/polym10070760.

8. Figueroa-Pizano M. D., Vélaz I., Martínez-Barbosa M. E. A Freeze-Thawing Method to Prepare Chitosan-Poly(vinyl alcohol) Hydrogels Without Crosslinking Agents and Diflunisal Release Studies. Journal of Visualized Experiments. 2020;155:e59636. DOI: 10.3791/59636.

9. Bashir M., Syed H. K., Asghar S., Irfan M., Almalki W. H., Menshawi S. A., Khan I. U., Shah P. A., Khalid I., Ahmad J., Gohar U. F., Peh K. K., Iqbal M. S. Effect of Hydrophilic Polymers on Complexation Efficiency of Cyclodextrins in Enhancing Solubility and Release of Diflunisal. Polymers. 2020;12:1564. DOI: 10.3390/polym12071564.

10. Zhong Z., Yang X., Fu X. B., Yao Y. F., Guo B. H., Huang Y., Xu J. Crystalline inclusion complexes formed between the drug diflunisal and block copolymers. Chinese Chemical Letters. 2017;28:1268–1275. DOI: 10.1016/j.cclet.2017.04.001.

11. Kegley Z., Makay M., Rogers J., Phelps K., Malcom C., Hellmig D., Kroninger A., Bi X. Polyamidoamine dendrimer-polyethylene glycol hydrogel for solubility enhancement and sustained release of diflunisal. Journal of Sol-Gel Science and Technology. 2022;104:160–168. DOI: 10.1007/s10971-022-05904-y.

12. How K. N., Yap W. H., Lim C. L. H., Goh B. H., Lai Z. W. Hyaluronic Acid-Mediated Drug Delivery System Targeting for Inflammatory Skin Diseases: A Mini Review. Front Pharmacol. 2020;11:1105. DOI: 10.3389/fphar.2020.01105.

13. Chen Z. What’s new about the mechanism of methotrexate action in psoriasis? British Journal of Dermatology. 2018;179(4):818–819. DOI: 10.1111/bjd.16908.

14. Gupta R. C., Lall R., Srivastava A., Sinha A. Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory. Frontiers in Veterinary Science. 2019;6:192. DOI: 10.3389/fvets.2019.00192.

15. Snetkov P., Morozkina S., Olekhnovich R., Vu T. H. N., Tyanutova M., Uspenskaya M. Curcumin/Usnic Acid-Loaded Electrospun Nanofibers Based on Hyaluronic Acid. Materials. 2020;13(16):3476. DOI: 10.3390/ma13163476.

16. Cavallaro G., Pierro P., Palumbo F. S., Testa F., Pasqua L., Aiello R. Drug delivery devices based on mesoporous silicate. Drug Delivery. 2004;11(1):41–46. DOI: 10.1080/10717540490265252.

17. Bashir M., Ahmad J., Asif M., Khan S. U. D., Irfan M., Ibrahim A. Y., Asghar S., Khan I. U., Iqbal M. S., Haseeb A., Khalid S. H., Abourehab M. A. S. Nanoemulgel, an Innovative Carrier for Diflunisal Topical Delivery with Profound Anti-Inflammatory Effect: in vitro and in vivo Evaluation. International Journal of Nanomedicine. 2021;16:1457–1472. DOI: 10.2147/IJN.S294653.

18. Bayer I. S. Hyaluronic Acid and Controlled Release: A Review. Molecules. 2020;25(11):2649. DOI: 10.3390/molecules25112649.

19. Shlini P., Sana F. M., Shambhavi U. Isolation and purification of hyaluronic acid like components from Ipomoea Batatas (sweet potato). European Journal of Pharmaceutical and Medical Research. 2017;4(8),282–286.

20. Mihajlova P. A., Generalova Ju. E. Research of the chromatographic behavior of diflunisal. In: I International Scientific and Practical Conference dedicated to the memory of Professor P. V. Kuznetsov. Chromatography in chemistry, medicine and biology: current issues, achievements and innovations. Kemerovo. 2021. P. 124–127. (In Russ.)

21. Proksch E. pH in nature, humans and skin. The Journal of Dermatology. 2018;45(9):1044–1052. DOI: 10.1111/1346-8138.14489.