Изучение фармакокинетики препарата для перорального приема Эсперавир® (МНН: молнупиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования

Введение. Пандемию новой коронавирусной инфекции COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) вызвал одноцепочечный РНК-содержащий вирус SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). Молнупиравир является противовирусным препаратом с известной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов, в том числе SARS-CoV-2. Молнупиравир оказывает противовирусное действие за счет внесения ошибок копирования во время репликации вирусной РНК, тем самым ингибируя репликацию SARS-CoV-2. В России зарегистрирован препарат Эсперавир® для перорального приема с действующим веществом молнупиравир.

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата Эсперавир®, капсулы 200 мг (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) у здоровых добровольцев после однократного приема (доза 800 мг) и после многократного приема (800 мг двукратно с интервалом 12 ч) в рамках фазы I клинического исследования, а также сравнение полученных данных фармакокинетических параметров с литературными данными.

Материалы и методы. Клинический, аналитический этапы исследования, анализ фармакокинетических параметров проводился в рамках исследования препарата Эсперавир®, капсулы 200 мг (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Хроматографическое разделение и детектирование проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе Nexera XR и тандемном масс-спектрометрическом детекторе LCMS-8040 с тройным квадруполем (Shimadzu Corporation, Япония). Расчет фармакокинетических параметров проводился с помощью программы Microsoft Excel с расширением для проведения фармакокинетического анализа Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США). Описательная статистика фармакокинетических параметров рассчитывалась с помощью программы Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США).

Результаты и обсуждение. Для 1 когорты (однократный прием препарата Эсперавир® в дозе 800 мг) и для 2 когорты (двукратный прием препарата Эсперавир® по 800 мг с интервалом 12 ч) рассчитаны фармакокинетические параметры. Построены фармакокинетические профили усредненных значений концентраций во времени в линейном и логлинейном преобразовании. Среднегеометрические значения фармакокинетических параметров C_max и T_1/2, а также медианы, минимальные и максимальные значения фармакокинетического параметра T_max позволяют сделать вывод о сопоставимости полученных данных после однократного приема препарата Эсперавир® в дозе 800 мг с имеющимися литературными данными.

Заключение. По полученным на аналитическом этапе исследования значениям концентраций были рассчитаны фармакокинетические параметры, построены усредненные фармакокинетические профили в линейных и логлинейных координатах после однократного и многократного приема препарата Эсперавир®, капсулы (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Анализ полученных фармакокинетических параметров в сравнении с литературными данными показал их сопоставимость. Полученные результаты определили возможность и целесообразность перехода к последующим фазам клинических исследований препарата Эсперавир®.

1. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–1062. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.

2. Cheng Z. J., Shan J. 2019 Novel coronavirus: where we are and what we know. Infection. 2020;48(2):155–163. DOI: 10.1007/s15010-020-01401-y.

3. Вечорко В. И., Аверков О. В., Зимин А. А. Новый штамм SARS-CoV-2 Омикрон − клиника, лечение, профилактика (обзор литературы). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(6):3228. DOI: 10.15829/1728-8800-2022-3228.

4. Шамшева О. В. Новый коронавирус COVID-19 (SARS-CoV-2). Детские инфекции. 2020;19(1):5–6. DOI: 10.22627/2072-8107-2020-19-1-5-6.

5. Conti P., Caraffa A., Gallenga C. E., Kritas S. K., Frydas I., Younes A., Di Emidio P, Tetè G., Pregliasco F., Ronconi G. The British variant of the new coronavirus-19 (Sars-Cov-2) should not create a vaccine problem. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2021;35(1):1–4. DOI: 10.23812/21-3-E.

6. Jayk Bernal A., Gomes da Silva M. M., Musungaie D. B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Delos Reyes V., Martín-Quirós A., Caraco Y., Williams-Diaz A., Brown M. L., Du J., Pedley A., Assaid C., Strizki J., Grobler J. A., Shamsuddin H. H., Tipping R., Wan H., Paschke A., Butterton J. R., Johnson M. G., De Anda C., MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. The New England Journal of Medicine. 2022;386(6):509–520. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044.

7. Nakamura K., Fujimoto K., Hasegawa C., Aoki I., Yoshitsugu H., Ugai H., Yatsuzuka N., Tanaka Y., Furihata K., Maas B. M., Wickremasingha P. K., Duncan K. E., Iwamoto M., Stoch S. A., Uemura N. A phase I, randomized, placebo-controlled study of molnupiravir in healthy Japanese to support special approval in Japan to treat COVID-19. Clinical and Translational Science. 2022;15(11):2697–2708. DOI: 10.1111/cts.13395.

8. Шипаева Е. В., Филон О. В., Зинченко А. В., Шипунов Г. А., Дмитриева А. А., Лемак М. С., Гришин С. А., Трофимец Е. И., Крышень К. Л., Козловская Л. И., Лунин А. С., Аполохов В. Д., Барбашов С. Ф., Лавровский Я. В., Самсонов М. Ю. Доклинические исследования противовирусной активности гибридного белка RPH-137 и молнупиравира в отношении COVID-19. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2022;22(4):414–434. DOI: 10.30895/2221-996X-2022-22-4-414-434.

9. Vangeela L., Chiu W., Jonghe S. D, Maes P., Slechten B., Raymenants J., André E., Leyssen P., Neytsa J., Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Research. 2022;(198):105252. DOI:10.1016/j.antiviral.2022.105252.

10. Tian L., Pang Z., Li M., Lou F., An X., Zhu S., Song L., Tong Y., Fan H., Fan J. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19. Frontiers in Immunology. 2022;13:855496. DOI: 10.3389/fimmu.2022.855496.

11. Shiraki K., Sato N., Sakai K., Matsumoto S., Kaszynski R. H., Takemoto M. Antiviral therapy for COVID-19: Derivation of optimal strategy based on past antiviral and favipiravir experiences. Pharmacology & Therapeutics. 2022;235:108121. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108121.

12. Комаров Т. Н., Карнакова П. К., Арчакова О. А., Щелгачева Д. С., Багаева Н. С., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Совместное определение основного метаболита молнупиравира (β-D-N4-гидроксицитидина) и фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):215–226. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-215-226.

13. Смолянова Т. И., Багаева Н. С., Колганова М. А., Шохин И. Е., Николаева А. М., Вязникова Т. В., Панкратова А. А., Быкова Е. А. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):180–186. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-2-180-186.

14. Комаров Т. Н., Багаева Н. С., Карнакова К. К., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Изучение фармакокинетики препарата для инфузионного введения Арепливир® (МНН: фавипиравир) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):146–153. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-146-153.

15. Painter W. P., Holman W., Bush J. A., Almazedi F., Malik H., Eraut N. C. J. E., Morin M. J., Szewczyk L. J., Painter G. R. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2021;65(5):02428-20. DOI: 10.1128/AAC.02428-20.