Результаты доклинических исследований 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ия бромида в отношении системы гемостаза в условиях in vivo

Введение. Характерным проявлением сосудистого поражения головного мозга являются депрессивные расстройства, которые сопутствуют как острым, так и хроническим нарушениям мозгового кровообращения. Депрессия не только снижает качество жизни пациента, но и затрудняет лечение базисного сосудистого заболевания, повышает риск развития инсульта и летального исхода. Поэтому комплексная терапия сосудистой депрессии включает не только антидепрессанты, но и базисные средства для коррекции последствий нарушений мозгового кровотока, в том числе с антиагрегантной активностью. В этой связи разработка новой молекулы на основе тиетансодержащих гетероциклов, сочетающей в себе свойства антидепрессанта и антиагреганта.

Цель. Провести доклиническую оценку 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ия бромида при введении крысам.

Материалы и методы. Проведено исследование влияния 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ия бромида на систему гемостаза при внутривенном и внутрижелудочном введении здоровым белым нелинейным половозрелым крысам-самцам (n = 160). Проводилась тромбоэластография на аппарате TEG 5000, активированная 0,2 М раствором хлорида кальция, агрегатометрия по Born и стандартные клоттинговые тесты по оценке коагуляционного звена гемостаза.

Результаты и обсуждение. Установлено, что 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ия бромида при пeрoрaльнoм ввeдeнии прeвocхoдило пo уровню ED50 ацетилсалициловую кислоту в 2,8 рaзa, а при внутривенном пути введения в 1,8 раза соответственно. Aнaлoгичный эффeкт пeнтoкcифиллинa при внутривенном пути введения регистрировался в кoнцeнтрaции 27,8 мг/кг против 12,4 мг/кг соединения I. Результаты комплексного метода оценки состояния системы гемостаза – тромбоэластографии, свидетельствуют о более выраженном антиагрегационном действии данного соединения по сравнению с пентоксифиллином и ацетилсалициловой кислотой.

Заключение. Таким образом, в результате доклинических исследований 4-(2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил)-1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-4-ия бромида установлено сочетание антидепресивной и антиагрегационной активности, что может послужить основой для дальнейшей разработки лекарственных препаратов.

1. Andreotti F., Geisler T., Collet J., Gigante B., Gorog D., Halvorsen S., Lip G., Morais J., Navarese E., Patrono C., Rocca B., Rubboli A., Sibbing D., Storey R., Verheugt F., Vilahur G. Acute, periprocedural and longterm antithrombotic therapy in older adults: 2022 Update by the ESC Working Group on Thrombosis. European Heart Journal. 2023;44(4):262–279. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac515.

2. Baigent C., Blackwell L., Collins R., Emberson J., Godwin J., Peto R., Buring J., Hennekens C., Kearney P., Meade T., Patrono C., Roncaglioni M., Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849–1860. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1.

3. Badimon L., Vilahur G., Rocca B., Patrono C. The key contribution of platelet and vascular arachidonic acid metabolism to the pathophysiology of atherothrombosis. Cardiovascular Research. 2021;117(9):2001–2015. DOI: 10.1093/cvr/cvab003.

4. Alenazy F. O., Thomas M. R. Novel antiplatelet targets in the treatment of acute coronary syndromes. Platelets. 2021;32(1):15–28. DOI: 10.1080/09537104.2020.1763731.

5. Patrono C., Bachmann F., Baigent C., Bode C., De Caterina R., Charbonnier B., Fitzgerald D., Hirsh J., Husted S., Kvasnicka J., Montalescot G., García Rodríguez L., Verheugt F., Vermylen J., Wallentin L., Priori S., Alonso Garcia M., Blanc J., Budaj A., Cowie M., Dean V., Deckers J., Fernández Burgos E., Lekakis J., Lindahl B., Mazzotta G., Morais J., Oto A., Smiseth O., Morais J., Deckers J., Ferreira R., Mazzotta G., Steg P., Teixeira F., Wilcox R. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. European Heart Journal. 2004;25(2):166–181. DOI: 10.1016/j.ehj.2003.10.013.

6. Patrono C., Andreotti F., Arnesen H., Badimon L., Baigent C., Collet J., De Caterina R., Gulba D., Huber K., Husted S., Kristensen S., Morais J., Neumann F., Rasmussen L., Siegbahn A., Steg P., Storey R., Van de Werf F., Verheugt F. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. European Heart Journal. 2011;32:2922–2932. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr373.

7. Douketis J. D., Spyropoulos A. C., Murad M. H., Arcelus J. I., Dager W. E., Dunn A. S., Fargo R. A., Levy J. H., Samama C. M., Shah S. H., Sherwood M. W., Tafur A. J., Tang L. V., Moores L. K. Perioperative Management of Antithrombotic Therapy: An American College of Chest Physicians Clinical Practice Guideline. Chest. 2022;162(5):e207–e243. DOI: 10.1016/j.chest.2022.07.025.

8. Greco A., Occhipinti G., Giacoppo D., Agnello F., Laudani C., Spagnolo M., Mauro M., Rochira C., Finocchiaro S., Mazzone P., Faro D., Landolina D., Ammirabile N., Imbesi A., Raffo C., Capodanno D. Antithrombotic Therapy for Primary and Secondary Prevention of Ischemic Stroke: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology. 2023;82(15):1538–1557. DOI: 10.1016/j.jacc.2023.07.025.

9. Lutsey P. L., Zakai N. A. Epidemiology and prevention of venous thromboembolism. Nature Reviews Cardiology. 2023;20(4):248–262. DOI: 10.1038/s41569-022-00787-6.

10. Heit J. A., O’Fallon W. M., Petterson T. M., Lohse C. M., Silverstein M. D., Mohr D. N., Melton L. J. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study. Archives of Internal Medicine. 2002;162(11):1245–1248. DOI: 10.1001/archinte.162.11.1245.

11. Timp J. F., Braekkan S. K., Versteeg H. H., Cannegieter S. C. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood. 2013;122(10):1712–123. DOI: 10.1182/blood-2013-04-460121.

12. Patrono C. Cyclooxygenase Inhibitors and Cancer: The Missing Pieces. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2023;386(2):181–189. DOI: 10.1124/jpet.122.001631.

13. Piazza G., Goldhaber S., Kroll A., Goldberg R., Emery C., Spencer F. Venous thromboembolism in patients with diabetes mellitus. The American Journal of Medicine. 2012;125(7):709–716. DOI: 10.1016/j.amjmed.2011.12.004.

14. Wascher T. C., Stulnig T. M., Saely C. H., Stechemesser L. Inhibition of platelet aggregation (Update 2023). Wiener klinische Wochenschrift. 2023;135:161–163. DOI: 10.1007/s00508-023-02168-6.

15. Heinzmann A. C., Coenen D. M., Vajen T., Cosemans J. M., Koenen R. R. Combined antiplatelet therapy reduces the proinflammatory properties of activated platelets. TH Open. 2021;5(4):e533–e542. DOI: 10.1055/a-1682-3415.

16. Goldhaber S. Z., Turpie A. G. Prevention of venous thromboembolism among hospitalized medical patients. Circulation. 2005;111(1):1–3. DOI: 10.1161/01.

17. Olie R. H., van der Meijden P. E. J., Spronk H. M. H., ten Cate H. Antithrombotic Therapy: Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Atherothrombosis. Handbook of Experimental Pharmacology. 2022;270:103–130. DOI: 10.1007/164_2020_357.

18. Geerts W. H., Pineo G. F., Heit J. A., Bergqvist D., Lassen M. R., Colwell C. W., Ray J. G. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3):338S-400S. DOI: 10.1378/chest.126.3_suppl.338S.

19. Kamran H., Jneid H., Kayani W. T., Virani S. S., Levine G. N., Nambi V., Khalid U. Oral Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: A Review. JAMA. 2021;325(15):1545–1555. DOI: 10.1001/jama.2021.0716.

20. Habib A., Petrucci G., Rocca B. Pathophysiology of Thrombosis in Peripheral Artery Disease. Curr Vasc Pharmacol. 2020;18(3):204–214. DOI: 10.2174/1570161117666190206234046.

21. Sharma R., Kumar P., Prashanth S., Belagali Y. Dual Antiplatelet Therapy in Coronary Artery Disease. Cardiology and Therapy. 2020;9(2):349–361. DOI: 10.1007/s40119-020-00197-0.

22. Santos-Gallego C. G., Badimon J. Overview of Aspirin and Platelet Biology. The American Journal of Cardiology. 2021;144(1):2–9. DOI: 10.1016/j.amjcard.2020.12.018.

23. Gragnano F., Moscarella E., Calabrò P., Cesaro A., Pafundi P. C., Ielasi A., Patti G., Cavallari I., Antonucci E., Cirillo P., Pignatelli P., Palareti G., Pelliccia F., Gaudio C., Sasso F. C., Pengo V., Gresele P., Marcucci R. Fimiani F., Vitale R. A., Schiavo A., Conte M., Di Maio D., Pastori D., Menichelli D., Grossi G., Di Serafino L., Taglialatela V., Galiero R., Acierno C., del Pinto M., Gugliemini G. Clopidogrel versus ticagrelor in high-bleeding risk patients presenting with acute coronary syndromes: insights from the multicenter START-ANTIPLATELET registry. Internal and Emergency Medicine. 2021;16(2):379–387. DOI: 10.1007/s11739-020-02404-1.

24. Khaliullin F. A., Klen E. E., Nikitina I. L., Pavlov V. N., Rozit G. A., Gaisina G. G., Samorodov A. V. Synthesis and antidepressant activity of thietane-containing 4-(2-oxo-2-phenylethyl)-1H-1,2,4-triazol-4 bromides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023;56:1596–1603. (In Russ.) DOI: 10.1007/s11094-023-02832-1.

25. Zheng T. J., Kohs T. C., Mueller P. A., Pang J., Reitsma S. E., Parra-Izquierdo I., Melrose A. R., Yang L., Choi J., Zientek K. D., Sviridov D. O., Larson M. K., Williams C. D., Pamir N., Shatzel J. J., Reddy A. P., Kievit P., Remaley A. T., Stevens J. F., Hinds M. T., McCarty O. J., Aslan J. E. Effect of antiplatelet agents and tyrosine kinase inhibitors on oxLDL-mediated procoagulant platelet activity. Blood Advances. 2023;7(8):1366–1378. DOI: 10.1182/bloodadvances.2022007169.

26. Gawaz M., Geisler T., Borst O. Current concepts and novel targets for antiplatelet therapy. Nature Reviews Cardiology. 2023;20(9):583–599. DOI: 10.1038/s41569-023-00854-6.

27. Jourdi G., Lordkipanidzé M., Philippe A., Bachelot-Loza C., Gaussem P. Current and Novel Antiplatelet Therapies for the Treatment of Cardiovascular Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(23):13079. DOI: 10.3390/ijms222313079.

28. Mironov A. N., editor. Handbook for Preclinical Drug Studies. Moscow: Grif and Co; 2013. 944 p. (In Russ.)

29. McCarty M. F., O’Keefe J. H., DiNicolantonio J. J. Pentoxifylline for vascular health: a brief review of the literature. Open Heart. 2016;3(1):e000365. DOI: 10.1136/openhrt-2015-000365.

30. Born G. V. R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962;194:927–929. DOI: 10.1038/194927b0.