Изучение фармакокинетики препарата Арепливир® Цинк (МНН: фавипиравир + цинка глюконат) (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в рамках фазы I клинического исследования

Введение. Фавипиравир является РНК-зависимым ингибитором РНК-полимеразы и обладает широкой активностью против РНК-вирусов, включая вирус SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Компанией ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия разработан лекарственный препарат Арепливир® Цинк, являющийся комбинацией фавипиравира (200 мг) с глюконатом цинка (70 мг) в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Монокомпоненты данного комбинированного препарата дополняют фармакологические эффекты друг друга, усиливая противовирусное действие и обеспечивая более легкое течение коронавирусной инфекции.

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата Арепливир® Цинк (МНН: фавипиравир + глюконат цинка), 200 + 70 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в сравнении с препаратом Арепливир® (МНН: Фавипиравир), 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) с последующей проверкой гипотезы влияния цинка на фармакокинетику фавипиравира.

Материалы и методы. В рамках клинического исследования I фазы проводился клинический и аналитический этап исследования, анализ фармакокинетических параметров. Для фавипиравира хроматографическое разделение и детектирование проводили с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) [high performance liquid chromatography – tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS)] Nexera XR с тандемным тройным квадрупольным масс-спектрометрическим детектором LCMS-8040 (Shimadzu Corporation, Япония). Аналитический диапазон методики для фавипиравира в плазме крови составил 50,00–15 000,00 нг/мл. Для определения концентрации цинка в плазме крови использовался биохимический метод с применением набора «Цинк-Ново (50)» (В-8370) (АО «Вектор-Бест», Россия). Расчет параметров описательной статистики проводился при помощи пакета Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США). Расчет фармакокинетических параметров, дисперсионный анализ и вычисление 90%-х доверительных интервалов проводились при помощи программного обеспечения R Project (версия 3.5.1, разработчики R Core Team) с расширением «bear» (версия 2.8.3-2, разработчики Hsin-ya Lee и Yung-jin Lee, Тайвань).

Результаты и обсуждение. 90%-е доверительные интервалы для отношения значений С_max и AUC_(0–t) фавипиравира составили 86,48−100,38 % и 103,77−119,47 %. Полученные доверительные интервалы лежат в пределах 80,00−125,00 %, что позволило сделать вывод о том, что влияние цинка на фармакокинетику фавипиравира отсутствует. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариации (CV_intra) фавипиравира для фармакокинетических параметров С_max и AUC_(0–t) составили 15,06 и 14,23 %.

Заключение. Результаты исследования определили возможность осуществить переход к последующим фазам клинических исследований препарата Арепливир® Цинк, 200 + 70 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (АО «Биохимик», держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Внедрение комбинированной формы фавипиравира с цинком на фармацевтический рынок позволит расширить ассортимент применяемых противовирусных препаратов при COVID-19.

1. Ndwandwe D., Ndlovu M., Mayeye A., Luphondo N., Muvhulawa N., Ntamo Y., Dludla P. V., Shey Wiysonge C. Managing COVID-19 Variants: Mapping Data from the International Clinical Trials Registry Platform. In New COVID-19 Variants. London: IntechOpen. 2023. DOI: 10.5772/intechopen.1003262.

2. Siddique A., Shahzad A., Lawler J., Mahmoud K. A., Lee D. S., Ali N., Bilal M., Rasool K. Unprecedented environmental and energy impacts and challenges of COVID-19 pandemic. Environmental Research. 2021;193:110443. DOI: 10.1016/j.envres.2020.110443.

3. Rutjes S. A., Vennis I. M., Wagner E., Maisaia V., Peintner L. Biosafety and biosecurity challenges during the COVID-19 pandemic and beyond. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2023;11:1117316. DOI: 10.3389/fbioe.2023.1117316.

4. Golan Y., Campos J. A. S., Woolson R., Cilla D., Hanabergh R., Gonzales-Rojas Y., Lopez R., Finberg R., Balboni A. Favipiravir in Patients With Early Mild-to-moderate Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Randomized Controlled Trial. Clinical Infectious Diseases. 2023;76(3):e10–e17. DOI: 10.1093/cid/ciac712.

5. Леонова М. В. Фавипиравир как потенциальное средство противодействия при COVID-19. Consilium Medicum. 2020;22(11):56–60. DOI: 10.26442/20751753.2020.11.200368.

6. Joshi S., Parkar J., Ansari A., Vora A., Talwar D., Tiwaskar M., Patil S., Barkate H. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19. International Journal of Infectious Diseases. 2021;102:501–508. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.10.069.

7. Hashemian S. M., Farhadi T., Velayati A. A. A review on favipiravir: the properties, function, and usefulness to treat COVID-19. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2021;19(8):1029–1037. DOI: 10.1080/14787210.2021.1866545.

8. Shalhoub S. PIONEER trial: favipiravir to treat moderate COVID-19. The Lancet Respiratory Medicine. 2023;11(5):392–393. DOI: 10.1016/S2213-2600(22)00479-9.

9. Радаева О. А., Балыкова Л. А., Заславская К. Я., Таганов А. В., Белый П. А., Костина Ю. А., Негоднова Е. В., Машнина С. В., Бесшейнов Д. Д., Искандярова М. С., Еремеев В. В., Чумаков Н. М. Изучение отдаленных клинико-патогенетических эффектов противовирусного лекарственного препарата на основе фавипиравира в постковидном периоде у пациентов с метаболическим синдромом. Фармация и фармакология. 2022;10(2):217–228. DOI: 10.19163/2307-9266-2022-10-2-217-228.

10. Балыкова Л. А., Грановская М. В., Заславская К. Я., Симакина Е. Н., Агафьина А. С., Иванова А. Ю., Колонтарев К. Б., Пушкарь Д. Ю. Новые возможности направленной противовирусной терапии COVID-19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Арепливир. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020;9(3):16–29. DOI: 10.33029/2305-3496-2020-9-3-16-29.

11. Радаева О. А., Костина Ю. А. Анализ данных о механизме действия и эффективности препаратов, применяемых для лечения COVID-19. Инфекционные болезни: новости. мнения. обучение. 2021;10(3):106–117. DOI: 10.33029/2305-3496-2021-10-3-106-117.

12. Sadeghsoltani F., Mohammadzadeh I., Safari M.-M., Hassanpour P., Izadpanah M., Qujeq D., Moein S., Vaghari-Tabari M. Zinc and Respiratory Viral Infections: Important Trace Element in Anti-viral Response and Immune Regulation. Biological Trace Element Research. 2022;200(6):2556–2571. DOI: 10.1007/s12011-021-02859-z.

13. Громова О. А., Торшин И. Ю., Моисеев В. С., Сорокина М. А., Лиманова О. А. Об использовании цинка и витамина С для профилактики и адъювантной терапии острых респираторных заболеваний. Терапия. 2017;1(11):36–46.

14. Nedjimi B. Can trace element supplementations (Cu, Se, and Zn) enhance human immunity against COVID-19 and its new variants? Beni-Suef University journal of basic and applied sciences. 2021;10(1):33. DOI: 10.1186/s43088-021-00123-w.

15. Wessels I., Rolles B., Rink L. The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19 Pathogenesis. Frontiers in immunology. 2020;11:1712. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01712.

16. Трухан Д. И., Давыдов Е. Л., Чусова Н. А. Нутрицевтики в профилактике, лечении и на этапе реабилитации после новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Клинический разбор в общей медицине. 2021;7:21–34. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00085.

17. Corrao S., Mallaci Bocchio R., Lo Monaco M., Natoli G., Cavezzi A., Troiani E., Argano C. Does Evidence Exist to Blunt Inflammatory Response by Nutraceutical Supplementation during COVID-19 Pandemic? An Overview of Systematic Reviews of Vitamin D, Vitamin C, Melatonin, and Zinc. Nutrients. 2021;13(4):1261. DOI: 10.3390/nu13041261.

18. Kaushik N., Subramani C., Anang S., Muthumohan R., Nayak B., Ranjith-Kumar C. T., Surjit M. Zinc Salts Block Hepatitis E Virus Replication by Inhibiting the Activity of Viral RNA-Dependent RNA Polymerase. Journal of virology. 2017;91(21):e00754-17. DOI: 10.1128/JVI.00754-17.

19. Skalny A. V., Rink L., Ajsuvakova O. P., Aschner M., Gritsenko V. A., Alekseenko S. I., Svistunov A. A., Petrakis D., Spandidos D. A., Aaseth J., Tsatsakis A., Tinkov A. A. Zinc and respiratory tract infections: Perspectives for COVID-19 (Review). International Journal of Molecular Medicine. 2020;46(1):17–26. DOI: 10.3892/ijmm.2020.4575.

20. Hojyo S, Fukada T. Roles of Zinc Signaling in the Immune System. Journal of immunology research. 2016;2016:6762343. DOI: 10.1155/2016/6762343.

21. Frontera J. A., Rahimian J. O., Yaghi S., Liu M., Lewis A., de Havenon A., Mainali S., Huang J., Scher E., Wisniewski T., Troxel A. B., Meropol S., Balcer L. J., Galetta S. L. Treatment with Zinc is Associated with Reduced In-Hospital Mortality Among COVID-19 Patients: A Multi-Center Cohort Study. Preprint. Research square. 2020;rs.3.rs-94509. DOI: 10.21203/rs.3.rs-94509/v1.

22. Asl S. H., Nikfarjam S., Majidi Zolbanin N., Nassiri R., Jafari R. Immunopharmacological perspective on zinc in SARS-CoV-2 infection. International immunopharmacology. 2021;96:107630. DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107630.

23. Комаров Т. Н., Карпова П. А., Арчакова О. А., Щелгачева Д. С., Карнакова П. К., Багаева Н. С., Заславская К. Я., Белый П. А., Шохин И. Е. Определение фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(3):229–239. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-3-229-239.

24. Morsy M. I., Nouman E. G., Abdallah Y. M., Zainelabdeen M. A., Darwish M. M., Hassan A. Y., Gouda A. S., Rezk M. R., Abdel-Megied A. M., Marzouk H. M. A novel LC-MS/MS method for determination of the potential antiviral candidate favipiravir for the emergency treatment of SARS-CoV-2 virus in human plasma: Application to a bioequivalence study in Egyptian human volunteers. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2021;199:114057. DOI: 10.1016/j.jpba.2021.114057.

25. Sağlam O., Demiray G., Güney B., Doğan-Kurtoğlu E., Ulusoy M. G., Saraner N., Sevici G., Nacak M., Erenmemişoğlu A., Tüzer V. Single Dose, Two-way Crossover Bioequivalence Study of Favipiravir Tablet in Healthy Male Subjects. Journal of Pharmacy and Drug Development. 2020;2(2):1–9. DOI: 10.5281/zenodo.4361817.