Оценка взаимного влияния монокомпонентов комбинированного лекарственного препарата, содержащего молнупиравир и фавипиравир, на фармакокинетику в рамках фазы I клинического исследования

Введение. Коронавирусная инфекция, спустя почти 4 года после начала пандемии, по-прежнему остается важной глобальной проблемой здравоохранения. Вирус SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) продолжает мутировать и распространяться по всему миру, что сохраняет потребность в препаратах для лечения коронавирусной инфекции. Молнупиравир и фавипиравир – лекарственные средства с прямым противовирусным действием в отношении РНК содержащих вирусов – рекомендованы Министерством здравоохранения Российской Федерации для включения в схемы лечения COVID-19 (Coronavirus Disease 2019). Разработанный препарат содержит комбинацию двух противовирусных средств с разными механизмами подавления репликации РНК вирусов, что позволяет предполагать эффективность в отношении преобладающего большинства возбудителей ОРВИ, встречающихся в человеческой популяции, включая SARS-CoV-2, и гриппа.

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата JTBC00301, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) в сравнении с препаратами Эсперавир® (МНН: молнупиравир), капсулы (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) и Арепливир® (МНН: фавипиравир), таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) с последующей проверкой гипотезы влияния монокомпонентов препарата на фармакокинетику друг друга.

Материалы и методы. В рамках открытого рандомизированного перекрестного трехпериодного клинического исследования I фазы по изучению препарата JTBC00301, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 + 400 мг (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) проводились клинический и аналитический этапы исследования, изучение фармакокинетики и статистический анализ результатов. В исследовании определялась концентрация основного метаболита молнупиравира β-D-N4-гидроксицитидина (NHC) и фавипиравира в плазме крови 42 здоровых добровольцев после приема дозы 400 + 400 мг исследуемого препарата JTBC00301 (1 таблетка), дозы 400 мг первого препарата сравнения Эсперавир® (2 капсулы по 200 мг) и дозы 400 мг второго препарата сравнения Арепливир® (2 таблетки по 200 мг). Расчет параметров описательной статистики проводился при помощи пакета Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США). Расчет фармакокинетических параметров, дисперсионный анализ, вычисление 90%-х доверительных интервалов и коэффициентов внутрииндивидуальной вариации проводились при помощи программного обеспечения R Project (версия 3.5.1, разработчики R Core Team, Австрия) с расширением «bear» (версия 2.8.3-2, разработчики Hsin-ya Lee и Yung-jin Lee, Тайвань).

Результаты и обсуждение. По полученным значениям концентраций NHC и фавипиравира были рассчитаны значения фармакокинетических параметров, построены усредненные фармакокинетические профили в линейных и полулогарифмических координатах, проведен дисперсионный анализ. 90%-е доверительные интервалы для отношения средних значений С_max и AUC_(0–t) NHC и фавипиравира находились в пределах 80,00–125,00 %, что позволило признать гипотезу об отсутствии влияния монокомпонентов препарата на фармакокинетику друг друга.

Заключение. Разработка лекарственного препарата на основе фиксированной комбинации «молнупиравир + фавипиравир» обладает большим потенциалом, так как может повысить профиль безопасности и улучшить переносимость терапии, а также способствовать увеличению эффективности противовирусной терапии. Полученные результаты определили возможность осуществить переход к последующим фазам клинических исследований препарата JTBC00301, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 + 400 мг (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия).

1. Cui J., Li F., Shi Z. L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature Reviews Microbiology. 2019;17(3):181–192. DOI: 10.1038/s41579-018-0118-9.

2. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z., Xiang J., Wang Y., Song B., Gu X., Guan L., Wei Y., Li H., Wu X., Xu J., Tu S., Zhang Y., Chen H., Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054–1062.

3. Cheng Z. J., Shan J. 2019 Novel coronavirus: where we are and what we know. Infection. 2020;48(2):155–163. DOI: 10.1007/s15010-020-01401-y.

4. Cao Y., Cai K., Xiong L. Coronavirus disease 2019: A new severe acute respiratory syndrome from Wuhan in China. Acta Virol. 2020;64(2):245–250. DOI: 10.4149/av_2020_201.

5. Ciotti M., Ciccozzi M., Terrinoni A., Jiang W. C., Wang C. B., Bernardini S. The COVID-19 pandemic. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2020;57(6):365–388. DOI: 10.1080/10408363.2020.1783198.

6. Harapan H., Itoh N., Yufika A., Winardi W., Keam S., Te H., Megawati D., Hayati Z., Wagner A. L., Mudatsir M. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): A literature review. Journal of Infection and Public Health. 2020;13(5):667–673. DOI: 10.1016/j.jiph.2020.03.019.

7. Singh R. S. P., Toussi S. S., Hackman F., Chan P. L., Rao R., Allen R., Van Eyck L., Pawlak S., Kadar E. P., Clark F., Shi H., Anderson A. S., Binks M., Menon S., Nucci G., Bergman A. Innovative Randomized Phase I Study and Dosing Regimen Selection to Accelerate and Inform Pivotal COVID-19 Trial of Nirmatrelvir. Clinical pharmacology and therapeutics. 2022;112(1):101–111. DOI: 10.1002/cpt.2603.

8. González-Vázquez L. D., Arenas M. Molecular Evolution of SARS-CoV-2 during the COVID-19 Pandemic. Genes. 2023;14(2):407. DOI: 10.3390/genes14020407.

9. Синявин А. Э., Руссу Л. И., Васина Д. В., Шидловская Е. В., Кузнецова Н. А., Гущин В. А., Гинцбург А. Л. Эффективность фавипиравира и молнупиравира против новых вариантов SARS-CoV-2 в системах in vitro и in vivo. Вестник РГМУ. 2022;6:112–117. DOI: 10.24075/vrgmu.2022.071.

10. Воробьева П. А., ред. Рекомендации по ведению больных с коронавирусной инфекцией COVID-19 в острой фазе и при постковидном синдроме в амбулаторных условиях. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2021;7–8:3–96. DOI: 10.26347/1607-2502202107-08003-096.

11. Комаров Т. Н., Карнакова П. К., Арчакова О. А., Щелгачева Д. С., Багаева Н. С., Шохин И. Е., Заславская К. Я., Белый П. А. Совместное определение основного метаболита молнупиравира (β-D-N4-гидроксицитидина) и фавипиравира в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):215–226. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-215-226.

12. Delang L., Neyts J. Medical treatment options for COVID-19. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care. 2020;9(3):209–214. DOI: 10.1177/2048872620922790.

13. Jayk Bernal A., Gomes da Silva M. M., Musungaie D. B., Kovalchuk E., Gonzalez A., Delos Reyes V., Martín-Quirós A., Caraco Y., Williams-Diaz A., Brown M. L., Du J., Pedley A., Assaid C., Strizki J., Grobler J. A., Shamsuddin H. H., Tipping R., Wan H., Paschke A., Butterton J. R., Johnson M. G., De Anda C., MOVe-OUT Study Group. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. The New England Journal of Medicine. 2022;386(6):509–520. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044.

14. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacology & Therapeutics. 2020;209:107512. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

15. Леонова М. В. Фавипиравир как потенциальное средство противодействия при COVID-19. Consilium Medicum. 2020;22(11):56–60. DOI: 10.26442/20751753.2020.11.200368.

16. Li P., Wang Y., Lavrijsen M., Lamers M. M., de Vries A. C., Rottier R. J., Bruno M. J., Peppelenbosch M. P., Haagmans B. L., Pan Q. SARS-CoV-2 Omicron variant is highly sensitive to molnupiravir, nirmatrelvir, and the combination. Cell Research. 2022;32:322–324. DOI: 10.1038/s41422-022-00618-w.

17. Komarov T., Karnakova P., Archakova O., Shchelgacheva D., Bagaeva N., Popova M., Karpova P., Zaslavskaya K., Bely P., Shohin I. Development and Validation of a High-Performance Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS) Method for Quantification of Major Molnupiravir Metabolite (β-D-N4-hydroxycytidine) in Human Plasma. Biomedicines. 2023;11(9):2356. DOI: 10.3390/biomedicines11092356.

18. Sharaf Y. A., El Deeb S., Ibrahim A. E., Al-Harrasi A., Sayed R. A. Two Green Micellar HPLC and Mathematically Assisted UV Spectroscopic Methods for the Simultaneous Determination of Molnupiravir and Favipiravir as a Novel Combined COVID-19 Antiviral Regimen. Molecules. 2022;27(7):2330. DOI: 10.3390/molecules27072330.

19. Tian L., Pang Z., Li M., Lou F., An X., Zhu S., Song L., Tong Y., Fan H., Fan J. Molnupiravir and Its Antiviral Activity Against COVID-19. Frontiers in immunology. 2022;13:855496. DOI: 10.3389/fimmu.2022.855496.

20. Singh A. K., Singh A., Singh R., Misra A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2021;15(6):102329. DOI: 10.1016/j.dsx.2021.102329.

21. Syed Y. Y. Molnupiravir: First Approval. Drugs. 2022;82(4):455–460. DOI: 10.1007/s40265-022-01684-5.