Оценка высвобождения лекарственных веществ из мягких лекарственных форм и прогнозирование проницаемости через кожный барьер (обзор)

Введение. В обзоре обсуждаются основные концепции высвобождения лекарственных веществ (ЛВ) из лекарственных форм (ЛФ) и кинетическое моделирование этого процесса по профилю растворения с использованием вертикальной диффузионной ячейки Франца.

Текст. Высвобождение ЛВ из ЛФ (мази, гели, трансдермальные пластыри и полимерные пленки) обычно описывают как процесс растворения ЛВ в биологической системе. Формально этот процесс в соответствии с фармакопейными методами оценивают, используя различные тесты на растворимость. Полученные на основании этих тестов экспериментальные данные обычно выполняют также и прогностическую функцию по отношению к прониканию ЛВ через кожный барьер и проницаемости среды. Наиболее часто для оценки высвобождения ЛВ и прогнозирования проницаемости используют вертикальные диффузионные ячейки Франца, выбирая тип системы диффузионных ячеек и тип мембраны, которые необходимы для высвобождения конкретного ЛВ. Теоретические аспекты высвобождения базируются на теории массопереноса веществ из полимерной матрицы в систему, имитирующую биологическую среду. Высвобождение ЛВ может осуществляться через механизмы пассивной диффузии по Фику и «нефиковской» диффузии, десорбцию ЛВ с внутренней стороны мембраны, а также по другим механизмам. Высвобождение ЛВ определяется как его липофильностью, природой мембраны, так и различными физико-химическими параметрами ЛВ. Одной из корреляционных характеристик массопереноса является оценка коэффициента проницаемости для конкретной, имитирующей кожу мембраны, описывающего скорость проникания вещества на единицу концентрации в единицах «расстояние/время». Примером корреляционных соотношений «структура – проницаемость» (QSPeR или QSPR) являются уравнения, связывающие константу проницаемости и липофильность с молекулярной массой ЛВ. В работе рассмотрены статистические методы анализа данных (MANOVA, ANOVA) и модельно-зависимые методы (нулевой порядок, первый порядок, модель Хигучи, модель Корсмейера – Пеппаса, модель Хиксона – Кроуэлла и др.). Идеальная доставка недеградируемых и недезагрегируемых ЛВ, как правило, описывает модель высвобождения реакции нулевого порядка. Для водорастворимых ЛВ из пористой матрицы более характерны модели реакции первого порядка. Наиболее часто для описания процесса высвобождения из гелей и дермальных пленок и пластырей используют кинетические модели дробных степенных функций в виде зависимости потока от времени в степени τ^1/2 (модель Хигучи) или τ^1/3 (модель Хиксона – Кроуэлла). Модель Корсмейера – Пеппаса позволяет оценить механизм массопереноса с диффузией по Фику или по другому процессу.

Заключение. Математическое моделирование кинетики высвобождения ЛВ из мягких ЛФ является важным элементом для разработки и оптимизации их составов. Исследование высвобождения ЛВ из мягких ЛФ, в том числе ТТС и полимерных пленок, так же как и из твердых ЛФ, основано на установлении корреляционных соотношений кинетики профиля высвобождения и растворения. Основными моделями высвобождения независимо от ЛФ остаются модели: нулевого порядка, первого порядка, Корсмейера – Пеппаса, Хигучи, Хиксона – Кроуэлла, эмпирические или полуэмпирические константы которых существенно различаются в зависимости от ЛФ и механизма высвобождения (диффузия по Фику или другой механизм массопереноса ЛВ). Корреляционные соотношения QSPeR или QSPR, использующие коэффициенты проницаемости (К_{прониц.}), диффузии и липофильности, позволяют получить информацию о массопереносе ЛВ через кожу.

1. Pünnel L. C., Lunter D. J. Film-Forming Systems for Dermal Drug Delivery. Pharmaceutics. 2021;13(7):932. DOI: 10.3390/pharmaceutics13070932.

2. Patil P. B., Datir S. K., Saudagar R. B. A Review on Topical Gels as Drug Delivery System. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2019;9(3-s):989–994. DOI: 10.22270/jddt.v9i3-s.2930.

3. Chien Y. W, Liu J.-C. Transdermal Drug Delivery Systems. Journal of Biomaterials Applications. 1986;1(2):183–206. DOI: 10.1177/088532828600100202.

4. Williams A. Transdermal and Topical Drug Delivery. London: Pharmaceutical Press; 2003. 242 p.

5. Karki S., Kim H., Na S.-J., Shin D., Jo K., Lee J. Thin Films as an Emerging Platform for Drug Delivery. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016;11(5):559–574. DOI: 10.1016/j.ajps.2016.05.004.

6. Villarreal-Gómez L. J., Serrano-Medina A., Torres-Martínez E. J., Perez-González G. L., Cornejo-Bravo J. M. Polymeric advanced delivery systems for antineoplasic drugs: doxorubicin and 5-fluorouracil. e-Polymers. 2018;18(4):359–372. DOI: 10.1515/epoly-2017-0202.

7. Salamanca C. H., Barrera-Ocampo A., Lasso J. C., Camacho N., Yarce C. J. Franz Diffusion Cell Approach for Pre-Formulation Characterisation of Ketoprofen Semi-Solid Dosage Forms. Pharmaceutics. 2018;10(3):148. DOI: 10.3390/pharmaceutics10030148.

8. Melnikova N., Sheferov I., Panteleev D., Emasheva A., Druzhkova I., Ignatova N., Mishchenko T., Vedunova M. Design and Study of Nanoceria Modified by 5-Fluorouracil for Gel and Polymer Dermal Film Preparation. Pharmaceuticals. 2023;16(8):1082. DOI: 10.3390/ph16081082.

9. Tiozzo Fasiolo L., Manniello M.D., Banella S., Napoli L., Bortolotti F., Quarta E., Colombo P., Balafas E., Kostomitsopoulos N., Rekkas D.M., Valsami G., Papakyriakopoulou P., Colombo G., Russo P. Flurbiprofen sodium microparticles and soft pellets for nose-to-brain delivery: Serum and brain levels in rats after nasal insufflation. International Journal of Pharmaceutics. 2021;605:120827. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.120827.

10. Franz S. W. Instrumentation and methodology for in vitro skin diffusion cells. In: Kemppainen B. W., Reifenrath W. G. Methodology for skin absorption. Boca Raton: CRC Press; 1990. P. 35–59.

11. Franz T. J. Percutaneous absorption. On the relevance of in vitro data. Journal of Investigative Dermatology. 1975;64(3):190–195. DOI: 10.1111/1523-1747.ep12533356.

12. Smith K. L. Penetrant characteristics influencing skin absorption. In: Kemppainen B. W., Reifenrath W. G. Methods for skin absorption. Boca Raton: CRC Press; 1990. P. 24–33.

13. Altun E., Yuca E., Ekren N., Kalaskar D. M., Ficai D., Dolete G., Ficai A., Gunduz O. Kinetic Release Studies of Antibiotic Patches for Local Transdermal Delivery. Pharmaceutics. 2021;13(5):613. DOI: 10.3390/pharmaceutics13050613.

14. Adepu S., Ramakrishna S. Controlled Drug Delivery Systems: Current Status and Future Directions. Molecules. 2021;26(19):5905. DOI: 10.3390/molecules26195905.

15. Trucillo P. Drug Carriers: A Review on the Most Used Mathematical Models for Drug Release. Processes. 2022;10(6):1094. DOI: 10.3390/pr10061094.

16. Watkinson A. C., Brain K. R. Basic Mathematical Principles in Skin permeation. In: Walters K. Dermatological and Transdermal Formulations. New York: Marcel Dekker; 2002. P. 61–88.

17. Flynn G. Physiochemical determinants of skin absorption. In: Gerrity T. R., Henry C. J., editors. Principles of route-to-route extrapolation for risk assessment. New York: Elsevier; 1990. P. 93–127.

18. Guy R. H., Hadgraft J. Physicochemical aspects of percutaneous penetration and its enhancement. Pharmaceutical research. 1988;5(12):753–758. DOI: 10.1023/a:1015980516564.

19. Förster M., Bolzinger M.-A., Fessi H., Briançon S. Topical delivery of cosmetics and drugs. Molecular aspects of percutaneous absorption and delivery. European Journal of Dermatology. 2009;19(4):309–323. DOI: 10.1684/ejd.2009.0676.

20. Tsai W., Tsai H., Wong Y., Hong J., Chang S., Lee M. Preparation and characterization of gellan gum/glucosamine/clioquinol film as oral cancer treatment patch. Materials Science and Engineering: C. 2018;82:317–322. DOI: 10.1016/j.msec.2017.05.040.

21. Sangster J. M. Octanol-water partition coefficients: fundamentals and physical chemistry. Chichester: John Wiley & Sons; 1997. 184 p.

22. Potts R. O., Guy R. H. Predicting skin permeability. Pharmaceutical research. 1992;9:663–669. DOI: 10.1023/a:1015810312465.

23. Bronaugh R. L., Barton C. N. Prediction of human percutaneous absorption with physicochemical data. In: Wang R. G. M., Knaak J. B., Maibach H. I. Health Risk Assessment Dermal and Inhalation Exposure and Absorption of Toxicants. Boca Raton: CRC Press; 1993.

24. Dash S., Murthy P. N., Nath L., Chowdhury P. Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems. Acta Poloniae Pharmaceutica. 2010;67(3):217–223.

25. Singhvi G., Singh M. In Vitro Drug Release Characterization Models. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2011;2(1):77–84.

26. Trucillo P. Drug Carriers: A Review on the Most Used Mathematical Models for Drug Release. Processes. 2022;10(6):1094. DOI: 10.3390/pr10061094.

27. Adepu S., Ramakrishna S. Controlled Drug Delivery Systems: Current Status and Future Directions. Molecules. 2021;26(19):5905. DOI: 10.3390/molecules26195905.

28. Bhasarkar J., Bal D. Kinetic investigation of a controlled drug delivery system based on alginate scaffold with embedded voids. Journal of Applied Biomaterials & Functional Materials. 2019;17(2):2280800018817462. DOI: 10.1177/2280800018817462.

29. Paarakh M., Jose P., Setty C., Christoper J. Release kinetics – concepts and applications. International Journal of Pharmacy Research & Technology. 2019. DOI: 10.31838/ijprt/08.01.02.

30. Higuchi T. Mechanism of sustained-action medication. Theoretical analysis of rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices. Journal of pharmaceutical sciences. 1963;52(12):1145–1149.

31. Nazir S., Khan M. U. A., Al-Arjan W. S., Abd Razak S. I., Javed A., Kadir M. R. A. Nanocomposite hydrogels for melanoma skin cancer care and treatment: In-vitro drug delivery, drug release kinetics and anti-cancer activities. Arabian Journal of Chemistry. 2021;14(5):103120. DOI: 10.1016/j.arabjc.2021.103120.

32. Khamizov R. K. A pseudo-second order kinetic equation for sorption processes. Russian Journal of Physical Chemistry A. 2020;94(1);125–130. (In Russ.) DOI: 10.31857/S0044453720010148.

33. Plazinski W., Dziuba J., Rudzinski W. Modeling of sorption kinetics: the pseudo-second order equation and the sorbate intraparticle diffusivity. Adsorption. 2013;19;1055–1064. DOI: 10.1007/s10450-013-9529-0.

34. Chacin Ruiza E. A., Swindle-Reillyb K. E., Ford Versypt A. N. Experimental and mathematical approaches for drug delivery for the treatment of wet age-related macular degeneration. Journal of Controlled Release. 2023;363:464–483. DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.09.021.

35. Sankavarapu V., Aukunuru J. Development and evaluation of zero order sustained release matrix type transdermal films of ibuprofen. Journal of Global Pharma Technology. 2010;2(2):975–8542. DOI: 10.1234/JGPT.V2I2.124.

36. Bao Q., Newman B., Wang Y., Choi S., Burgess D. J. In vitro and ex vivo correlation of drug release from ophthalmic ointments. Journal of Controlled Release. 2018;276:93–101. DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.03.003.

37. Moore T., Croy S., Mallapragada S., Pandit N. Experimental investigation and mathematical modeling of Pluronic® F127 gel dissolution: drug release in stirred systems. Journal of Controlled Release. 2000;67(2–3):191–202. DOI: 10.1016/s0168-3659(00)00215-7.

38. Altun E., Yuca E., Ekren N., Kalaskar D. M., Ficai D., Dolete G., Ficai A., Gunduz O. Kinetic Release Studies of Antibiotic Patches for Local Transdermal Delivery. Pharmaceutics. 2021;13(5):613. DOI: 10.3390/pharmaceutics13050613.

39. Chacin Ruiz E. A., Carpenterb S. L., Swindle-Reillyc K. E., Ford Versypt A. N. Mathematical Modeling of Drug Delivery from Bi-Layered Core-Shell Polymeric Microspheres. bioRxiv. 2024. DOI: 10.1101/2024.01.11.575289.

40. Al Sawaftah N., Paul V., Awad N., Husseini G. A. Modeling of Anti-Cancer Drug Release Kinetics From Liposomes and Micelles: A Review. EEE Transactions on NanoBioscience. 2021;20(4):565–576. DOI: 10.1109/tnb.2021.3097909.