Исследование субстанции с анизодиаметрической формой кристаллов

Введение. В современном мире существует множество фармацевтических субстанций, отличающихся по структуре. При разработке готовых лекарственных форм (ГЛФ) необходимо учитывать множество факторов, таких как физико-химические и технологические свойства субстанций и вспомогательных компонентов, технология производства и др. Данная работа посвящена изучению этих факторов на примере субстанции, имеющей анизодиаметрическую форму кристаллов. Ребамипид был выбран как пример такой субстанции с плохими технологическими характеристиками для исследования и подбора технологии.

Цель. Исследование подходов к изучению субстанции с анизодиаметрической формой кристаллов на примере ребамипида для установления его физико-химических и технологических свойств с целью теоретического обоснования наилучшего способа получения массы для таблетирования.

Материалы и методы. В качестве материалов использовался ребамипид (N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)аланин) (экспериментальный образец). В качестве оборудования использовался тестер сыпучести ERWEKA GT (ERWEKA GmbH, Германия), тестер насыпной плотности SVM 122 (ERWEKA GmbH, Германия), вибросито CISA RP 200N (CISA Cedaceria Industrial S.L., Испания), порошковый дифрактометр D8 ADVANCE (Bruker Corporation, США), калориметр DSC 204 F1 (NETZSCH, Германия), электронный микроскоп Hitachi TM-100 (Hitachi, Япония).

Результаты и обсуждение. Была проведена оценка свойств субстанции ребамипида. Исследован полиморфизм субстанции, температура плавления, микроскопия и оценка технологических характеристик субстанции. Применение метода SeDeM позволило определить критические показатели субстанции, которые необходимо скорректировать.

Заключение. При исследовании субстанции ребамипида экспериментальным путем выяснено, что данное вещество обладает полиморфизмом, имеет высокую температуру плавления, иглообразную форму кристаллов, плохую сыпучесть и уплотняемость, что подтверждено применением метода SeDeM.

1. Pérez P., Suñé-Negre J. M., Miñarro M., Roig M., Fuster R., García-Montoya E., Hernández C., Ruhí R., Ticó J. R. A new expert systems (SeDeM diagram) for control batch powder formulation and preformulation drug products. European Journal of Pharmaceytics and Biopharmaceutics. 2006;64(3):351–359. DOI: 10.1016/j.ejpb.2006.06.008.

2. Коцур Ю. М., Ладутько Ю. М., Наркевич И. А., Флисюк Е. В. Прогнозирование состава таблеток с пролонгированным высвобождением на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия с применением метода SeDeM. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):54–62. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-54-62.

3. Тишков С. В., Блынская Е. В., Алексеев К. В., Буева В. В. Использование метода SeDeM-ODT для разработки таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(3):34–46. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-3-34-46.

4. Sipos E., Oltean A. R., Szabó Z.-I., Rédai E.-M., Nagy G. D. Application of SeDeM expert systems in preformulation studies of pediatric ibuprofen ODT tablets. Acta Pharmaceutica. 2017;67(2):237–246. DOI: 10.1515/acph-2017-0017.

5. Trisopon K., Kittipongpatana N., Wattanaarsakit P., Kittipongpatana O. S. Formulation Study of a Co-Processed, Rice Starch-Based, All-in-One Excipient for Direct Compression Using the SeDeM-ODT Expert System. Pharmaceuticals. 2021;14(10):1047. DOI: 10.3390/ph14101047.

6. Hamman H., Hamman J., Wessels A., Scholtz J., Steenekamp J. H. Development of multiple-unit pellet system tablets by employing the SeDeM expert diagram system I: pellets with different sizes. Pharmaceutical Development and Technology. 2018;23(7):706–714. DOI: 10.1080/10837450.2017.1342657.

7. Zieschang L., Klein M., Jung N., Krämer J., Windbergs M. Formulation development of medicated chewing gum tablets by direct compression using the SeDeM-Diagram-Expert-System. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019;144:68–78. DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.09.003.

8. Xiong X., Xu K., Li S., Tang P., Xiao Y., & Li H. Solid-state amorphization of rebamipide and investigation on solubility and stability of the amorphous form. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017;43(2):283–292. DOI: 10.1080/03639045.2016.1239627.

9. Jeon S. H., Sohn Y. T. The solid state of rebamipide: Preparation, characterization, and dissolution. Archives of Pharmacal Research. 2016;39(4):508–515. DOI: 10.1007/s12272-016-0723-y.

10. Xiong X., Du Q., Zeng X., He J., Yang H., Li H. Solvates and polymorphs of rebamipide: preparation, characterization, and physicochemical analysis. RSC Advances. 2017;7(38):23279–23286. DOI: 10.1039/C7RA02895D.

11. Park C.-W., Tung N.-T., Rhee Y.-S., Kim J.-Y., Oh T.-O., Ha J.-M., Chi S.-C., Park E.-S. Physicochemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluations of novel ternary solid dispersion of rebamipide with poloxamer 407. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2013;39(6):836–844. DOI: 10.3109/03639045.2012.674138.

12. Guo Y., Wang Y., Xu L. Enhanced bioavailability of rebamipide nanocrystal tablets: Formulation and in vitro/in vivo evaluation. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;10(3):223–229. DOI: 10.1016/j.ajps.2014.09.006.