Проведение физиологически релевантного теста для таблеток кладрибина

Введение. Внедрение аппаратов – аналогов GIS (далее – Gastro-intestinal simulator) является одним из актуальных путей развития in-vitro-оценки качества твердых лекарственных форм. Испытания на приборе для физиологически релевантных тестов (далее – ФРТ) позволяют предсказать фармакокинетические профили за счет более релевантных условий, среди которых использование биорелевантных сред растворения, физиологичные объемы отделов ЖКТ, а также транзит между ними.

Цель. Провести исследование таблеток кладрибина на физиологически релевантном тестере с целью предсказания поведения препарата в ЖКТ человека.

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Мавенклад®, таблетки, 10 мг» (серия 2200754, срок годности до 04.2025, NERPHARMA, S.r.L., Италия) и «Кладрибин, таблетки, 10 мг» отечественного производства с действующим сроком годности. Во время исследования использовались реактивы, необходимые для приготовления биорелевантных сред растворения и проведения количественного определения методом ВЭЖХ. Физиологически релевантный тест проводили на аппарате собственного производства, состоящем из тестера растворения DT-6 (ERWEKA GmbH, Германия), водяной бани, оснащенной нагревательным элементом Thermomix WB-4 (B. Braun, Германия), насосов перистальтических (Kamoer, Китай). Количественное содержание высвободившегося кладрибина оценивали на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Хроматэк-Кристалл ВЭЖХ 2014» (ЗАО СКБ «Хроматэк», Россия) по валидированной методике при длине волны 252 нм, время анализа – 7 мин, колонка – Grace HPLC Column Platinum C18-EPS, 250 × 4.6 мм, 5 мм (Grace, США), температура – 35 °С, режим элюирования – изократический (А : В 80 : 20), подвижная фаза А – 0,1%-й раствор H₃PO₄, фаза В – ацетонитрил.

Результаты и обсуждение. Были получены профили, позволяющие оценить динамику и степень высвобождения исследуемых ЛС в различных отделах ЖКТ человека. Несмотря на ожидаемую деградацию кладрибина в кислой среде (рН 1,2), в физиологически релевантных условиях препарат достиг третьего отдела (модель тонкого кишечника) без деградации. Наблюдалось полное высвобождение кладрибина из лекарственной формы для тестового и референтного лекарственных препаратов. Также в дальнейшем, исходя из полученных данных, можно предсказать фармакокинетические профили при помощи подходов физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования.

Заключение. Проведено исследование ФРТ для препаратов «Мавенклад®, таблетки, 10 мг» и «Кладрибин, таблетки, 10 мг». Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ-УФ. По результатам испытания было отмечено полное высвобождение обоих препаратов и достижение отдела, имитирующего кишечник, что указывает на отсутствие деградации кладрибина в отделе, имитирующем желудок.

1. Bermejo M., Kuminek G., Al-Gousous J., Ruiz-Picazo A., Tsume Y., Garcia-Arieta A., González-Alvarez I., Hens B., Mudie D., Amidon G. E., Rodriguez-Hornedo N., Amidon G. L. Exploring Bioequivalence of Dexketoprofen Trometamol Drug Products with the Gastrointestinal Simulator (GIS) and Precipitation Pathways Analyses. Pharmaceutics. 2019;11(3):122. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030122.

2. De Lemos H., Deris Prado L., Antunes Rocha H. V. Use of biorelevant dissolution media in dissolution tests as a predictive method of oral bioavailability. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;58:e19759. DOI: 10.1590/s2175-97902022e19759.

3. Волкова Е. А., Шохин И. Е., Раменская Г. В., Савченко А. Ю. Биорелевантные среды растворения – современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания. Биомедицина. 2011;3:133–140.

4. Ковешников А. И., Крылов И. В. Изменения рН после еды в различных отделах желудка у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. The scientific heritage. 2019;42:59–64.

5. Камалтдинов М. Р., Трусов П. В., Зайцева Н. В. Течение многокомпонентной смеси в желудке и двенадцатиперстной кишке с учетом функциональных нарушений: результаты численного моделирования для определения кислотности. Российский журнал биомеханики. 2017;21(3):239–260.

6. Koziolek M., Grimm M., Becker D., Iordanov V., Zou H., Shimizu J., Wanke C., Garbacz G., Weitschies W. Investigation of pH and Temperature Profiles in the GI Tract of Fasted Human Subjects Using the Intellicap® System. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(9):2855–2863. DOI: 10.1002/jps.24274.

7. Kerlin P., Zinsmeister A., Phillips S. Relationship of motility to flow of contents in the human small intestine. Gastroenterology. 1982;82(4):701–706. DOI: 10.1016/0016-5085(82)90314-6.

8. Honigford C. R, Aburub A., Fadda H. M. A Simulated Stomach Duodenum Model Predicting the Effect of Fluid Volume and Prandial Gastric Flow Patterns on Nifedipine Pharmacokinetics From Cosolvent-Based Capsules. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;108(1):288–294. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.07.023.

9. Hermann R., Karlsson M.O., Novakovic A. M., Terranova N., Fluck M., Munafo A. The Clinical Pharmacology of Cladribine Tablets for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis. Clinical Pharmacokinetics. 2019;58:283–297. DOI: 10.1007/s40262-018-0695-9.

10. Дружининская О. В., Смехова И. Е. Среды растворения, применяемые в разработке и контроле качества лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):144–150.

11. Sun L., Sun J., He Z. Exploring the Feasibility of Biowaiver Extension of BCS Class III Drugs with Site-Specific Absorption Using Gastrointestinal Simulation Technology. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2017;42(3):471–487. DOI: 10.1007/s13318-016-0361-2.

12. Tsume Y., Amidon G. L. The biowaiver extension for BCS class III drugs: the effect of dissolution rate on the bioequivalence of BCS class III immediate-release drugs predicted by computer simulation. Molecular Pharmaceutics. 2010;7(4):1235–1243. DOI: 10.1021/mp100053q.