Подходы к проведению физиологически релевантного теста (ФРТ) при изучении лекарственных препаратов, содержащих вещество подкласса IIс БКС, на примере сорафениба

Введение. Сорафениб – противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к классу IIс по биофармацевтической классификационной системе (БКС) за счет наличия и кислотных, и основных свойств. Кроме низкой растворимости, сорафениб характеризуется высокой вариабельностью при проведении клинических исследований, в частности исследований биоэквивалентности (БЭ). Для целей выбора серий, которые могут быть рекомендованы при проведении исследований БЭ, в настоящее время широко применяется тест кинетики растворения, однако результатов данного теста не всегда достаточно и проведение дополнительных тестов, например физиологически релевантного теста, является целесообразным. Для минимизации рисков получения неэквивалентных результатов при проведении исследования БЭ был проведен физиологически релевантный тест (ФРТ) с дальнейшей обработкой данных и интерпретацией результатов физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (ФОФМ).

Цель. Целью исследования является проведение физиологически релевантного теста (ФРТ) для целей выбора с применением ФОФМ (физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование, physiologically based pharmacokinetic model, PBPK) серии-кандидата для последующего исследования БЭ препаратов сорафениба.

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Нексавар®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг» (одна серия) (Bayer AG, Германия) и «Сорафениб, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг» (две серии) (Россия). Физиологически релевантный тест проводили на приборе СК ФРТ-6 (ООО «Сайнтифик Комплайнс», Россия). Количественный анализ проводили методом ВЭЖХ-УФ на приборе «Хроматэк-Кристалл ВЭЖХ 2014» (ЗАО СКБ «Хроматэк», Россия). Моделирование профилей «плазма – концентрация» проводилось с помощью программного обеспечения PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Германия).

Результаты и обсуждение. В рамках выполнения исследований была разработана и валидирована методика количественного определения сорафениба, разработана методика пробоподготовки и методика проведения ФРТ для сорафениба как представителя подкласса IIс БКС. По результатам исследования получены профили высвобождения, которые были использованы для целей выбора серии кандидата для проведения исследования БЭ. Выбор серий производился на основании ФОФМ-анализа на виртуальной популяции, состоящей из 36 здоровых добровольцев с активированной энтеропатической циркуляцией, характерной для сорафениба.

Заключение. Проведен ФРТ для препарата сорафениб. Количественное определение проводилось методом ВЭЖХ-УФ по разработанной и валидированной методике. В результате проведения теста были получены данные, подвергнутые ФОФМ-анализу. Было показано, что исследованные серии имеют высокие риски получения результатов с недоказанной эквивалентностью при проведении клинического исследования.

1. Раменская Г. В., Шохин И. Е., Кулинич Ю. И. Классификации лекарственных веществ по их биофармацевтическим свойствам – БКС и BDDCS. Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2012;1:212–215.

2. Демина Н. Б. Биофармацевтическая классификационная система как инструмент разработки дизайна и технологии лекарственной формы. Разработка и регистрация лекарственных средств.2017;2:56–60.

3. Шохин И. Е., Багаева Н. С., Малашенко Е. А., Кузина В. Н. Методы оценки эквивалентности профилей растворения: современный взгляд (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):145–150. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-145-150.

4. Verhoeckx K., Cotter P., López-Expósito I, Kleiveland C., Lea T., Mackie A., Requena T., Swiatecka D., Wichers H., editors. The Impact of Food Bioactives on Health. In vitro and ex vivo models. Cham (CH): Springer; 2015. DOI: 10.1007/978-3-319-16104-4.

5. Hens B., Bermejo M., Tsume Y., Gonzalez-Alvarez I., Ruan H., Matsui K., Amidon G. E., Cavanagh K. L., Kuminek G., Benninghoff G., Fan J. H., Rodriguez-Hornedo N., Amidon G. L. Evaluation and optimized selection of supersaturating drug delivery systems of posaconazole (BCS class 2b) in the gastrointestinal simulator (GIS): An in vitro-in silico-in vivo approach. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;115:258–269.

6. Sarcevica I., Hens B., Tomaszewska I., McAllister M. Digitalizing the TIM-1 Model using Computational Approaches-Part One: TIM-1 Data Explorer. Molecular Pharmaceutics. 2023;20(11):5416–5428. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00422.

7. Luo L., Thakral N. K., Schwabe R., Li L., Chen S. Using Tiny-TIM Dissolution and In Silico Simulation to Accelerate Oral Product Development of a BCS Class II Compound. AAPS PharmSciTech. 2022;23(6):185. DOI: 10.1208/s12249-022-02343-4.

8. Yska J. P., Punter R. J., Woerdenbag H. J., Emous M., Frijlink H. W., Wilffert B., van Roon E. N. A gastrointestinal simulation system for dissolution of oral solid dosage forms before and after Roux-en-Y gastric bypass. European Journal of Hospital Pharmacy. 2019;26(3):152–156. DOI: 10.1136/ejhpharm-2017-001360.

9. Vrbanac H., Trontelj J., Berglez S., Petek B., Opara J., Jereb R., Krajcar D., Legen I. The biorelevant simulation of gastric emptying and its impact on model drug dissolution and absorption kinetics. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2020;149:113–120. DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.02.002.

10. Matsui K., Tsume Y., Takeuchi S., Searls A., Amidon G. L. Utilization of Gastrointestinal Simulator, an in Vivo Predictive Dissolution Methodology, Coupled with Computational Approach To Forecast Oral Absorption of Dipyridamole. Molecular Pharmaceutics. 2017;14(4):1181–1189. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b01063.

11. Волкова Е. А., Медведев Ю. В., Фишер Е. Н., Шохин И. Е. Биовейвер как вид исследования биоэквивалентности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2024;14(1):42–52. DOI: 10.30895/1991-2919-2023-537.

12. Гребенкин Д. Ю., Рябова А. В., Курамшина А. М., Кисляков И. В., Жукова Е. Д. Сравнительная оценка лекарственных препаратов с МНН «Каптоприл» различных производителей, представленных на рынке РФ, на основании исследований однородности дозирования и теста кинетики растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):131–141. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-1-131-141.

13. Мустафин Р. И., Ситенкова (Буховец) А. В., Фотаки Н. Особенности проведения предиктивного теста растворения (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств.2017;(1):156–162.

14. Dressman J. Evolution of Dissolution Media Over the Last Twenty Years. Dissolution Technologies. 2014;21(3):6–10. DOI: 10.14227/DT210314P6.

15. Zoeller T., Klein S. Simplified Biorelevant Media for Screening Dissolution Performance of Poorly Soluble Drugs. Dissolution Technologies. 2007;14(4):8–13. DOI: 10.14227/DT140407P8.

16. Dahlgren D., Venczel M., Ridoux J.-P., Skjöld С., Müllertz A., Holm R., Augustijns P., Hellström P. M., Lennernäs H. Fasted and fed state human duodenal fluids: Characterization, drug solubility, and comparison to simulated fluids and with human bioavailability. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2021;163:240–251. DOI: 10.1016/j.ejpb.2021.04.005.

17. Jones H. M., Rowland-Yeo K. Basic concepts in physiologically based pharmacokinetic modeling in drug discovery and development. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2013;2(8):e63. DOI: 10.1038/psp.2013.41.

18. Sager J. E., Yu J., Ragueneau-Majlessi I., Isoherranen N. Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling and Simulation Approaches: A Systematic Review of Published Models, Applications, and Model Verification. Drug Metabolism and Disposition. 2015;43(11):1823–1837. DOI: 10.1124/dmd.115.065920.

19. Fisher J. W., Gearhart J. M., Lin Z., editors. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. Methods and applications in toxicology and risk assessment. Amsterdam: Elsevier; 2020.

20. Yang S., Zhang B., Gong X., Wang T., Liu Y., Zhang N. In vivo biodistribution, biocompatibility, and efficacy of sorafenib-loaded lipid-based nanosuspensions evaluated experimentally in cancer. International Journal of Nanomedicine. 2016;11:2329–2343. DOI: 10.2147/IJN.S104119.

21. Song S., Wang C., Wang S., Siegel R. A., Sun C. C. Efficient development of sorafenib tablets with improved oral bioavailability enabled by coprecipitated amorphous solid dispersion. International Journal of Pharmaceutics. 2021;610:121216. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2021.121216.

22. Choi I., Park S. Y., Lee S.-W., Kang Z., Jin Y. S., Kim I. W. Dissolution enhancement of sorafenib tosylate by co-milling with tetradecanol post-extracted using supercritical carbon dioxide. Pharmazie. 2020;75(1):13-17. DOI: 10.1691/ph.2020.9120.

23. Wiergowska G., Stasiłowicz A., Miklaszewski A., Lewandowska K., Cielecka-Piontek J. Structural Polymorphism of Sorafenib Tosylate as a Key Factor in Its Solubility Differentiation. Pharmaceutics. 2021;13(3):384. DOI: 10.3390/pharmaceutics13030384.