Применение физиологически релевантного тестера (ФРТ) для предсказания фармакокинетических профилей в рамках исследования биоэквивалентности препарата деферазирокс

Введение. Деферазирокс является комплексообразующим лекарственным средством и относится ко II классу по биофармацевтической классификационной системе (БКС), обладает кислотными свойствами и относится к подклассу «а» (acid). Данный класс характеризуется высокой проницаемостью и низкой растворимостью, которая лимитирует всасывание действующего вещества в кровь. Вследствие этого разработка препаратов с действующим веществом, которое можно отнести к данному классу БКС, является сложной задачей, а для воспроизведенных препаратов еще и сопряжена с высоким риском получения недоказанной эквивалентности при проведении клинических исследований. Для минимизации вышеописанных рисков был проведен физиологически релевантный тест с дальнейшей обработкой данных и построением предполагаемых фармакокинетических профилей.

Цель. Целью исследования является проведение физиологически релевантного теста (ФРТ) для предсказания по данным in vitro фармакокинетических профилей и сопоставление с данными in vivo в рамках исследования биоэквивалентности препарата деферазирокс.

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Деферазирокс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 360 мг» отечественного производителя и «Джадену®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 360 мг» (серия WTN22, срок годности до 10.2023, Novartis Pharma Stein AG, Швейцария). Физиологически релевантный тест проводили на приборе СК ФРТ-6 (ООО «Сайнтифик Комплайнс», Россия). Количественный анализ проводили методом ВЭЖХ-УФ. Фармакокинетические профили были смоделированы в программе PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Германия) на основании данных, полученных в рамках проведения физиологически релевантного теста.

Результаты и обсуждение. Был проведен физиологически релевантный тест для лекарственных препаратов деферазирокса, получены профили высвобождения, которые легли в основу физиологически обоснованной фармакокинетической модели совместно с данными о физико-химических свойствах изучаемого соединения и литературными данными о фармакокинетике деферазирокса. Полученные в рамках симуляции на виртуальной популяции фармакокинетические профили были сопоставлены с данными, полученными при проведении клинических испытаний.

Заключение. Проведен физиологически релевантный тест для препарата деферазирокс, количественное определение в образцах проводили методом ВЭЖХ-УФ. В результате проведения теста были получены данные, позволившие спрогнозировать фармакокинетические профили, которые отражают те же различия, что наблюдались в профилях тестового и референтного препарата при проведении исследования сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов деферазирокса.

1. Zhuang X., Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016;6(5):430–440. DOI: 10.1016/j.apsb.2016.04.004.

2. Bois F. Y., Jamei M., Clewell H. J. PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals. Toxicology. 2010;278(3):256–267. DOI: 10.1016/j.tox.2010.06.007.

3. Kuepfer L., Niederalt C., Wendl T., Schlender J.-F., Willmann S., Lippert J., Block M., Eissing T., Teutonico D. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Build a PBPK/PD Model. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2016;5(10):516–531. DOI: 10.1002/psp4.12134.

4. Dallmann A., Solodenko J., Ince I., Eissing T. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Extend an Open Systems Pharmacology Model to the Special Population of Pregnant Women. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2018;7(7):419–431. DOI: 10.1002/psp4.12300.

5. Björkman S. Prediction of drug disposition in infants and children by means of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling: theophylline and midazolam as model drugs. British Journal of Clinical Pharmacology. 2005;59(6):691–704. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2004.02225.x.

6. Hsueh C.-H., Hsu V., Zhao P., Zhang L., Giacomini K. M., Huang S.-M. PBPK modeling of the effect of reduced kidney function on the pharmacokinetics of drugs excreted renally by organic anion transporters. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018;103(3):485–492. DOI: 10.1002/cpt.750.

7. Cheeti S., Budha N. R., Rajan S., Dresser M. J., Jin J. Y. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) approach to evaluate pharmacokinetics in patients with cancer. Biopharmaceutics & drug disposition. 2013;34(3):141–154. DOI: 10.1002/bdd.1830.

8. Zhou L., Sharma P., Yeo K. R., Higashimori M., Xu H., Al-Huniti N., Zhou D. Assessing pharmacokinetic differences in Caucasian and East Asian (Japanese, Chinese and Korean) populations driven by CYP2C19 polymorphism using physiologically-based pharmacokinetic modelling. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;139:105061. DOI: 10.1016/j.ejps.2019.105061.

9. Sarangapani R., Teeguarden J., Andersen M. E., Reitz R. H., Plotzke K. P. Route-specific differences in distribution characteristics of octamethylcyclotetrasiloxane in rats: analysis using PBPK models. Toxicological Sciences. 2003;71(1):41–52. DOI: 10.1093/toxsci/71.1.41.

10. Ke A. B., Nallani S. C., Zhao P., Rostami-Hodjegan A., Unadkat J. D. A PBPK model to predict disposition of CYP3A-metabolized drugs in pregnant women: verification and discerning the site of CYP3A induction. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2012;1(9):1–10. DOI: 10.1038/psp.2012.2.

11. Duan P., Zhao P., Zhang L. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling of pitavastatin and atorvastatin to predict drug-drug interactions (DDIs). European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2017;42:689–705. DOI: 10.1007/s13318-016-0383-9.

12. Jones H. M., Gardner I. B., Watson K. J. Modelling and PBPK Simulation in Drug Discovery. The AAPS Journal. 2009;11(1):155–166. DOI: 10.1208/s12248-009-9088-1.

13. Tanaka C. Clinical pharmacology of deferasirox. Clinical Pharmacokinetics. 2014;53(8):679–694. DOI: 10.1007/s40262-014-0151-4.

14. Farmoudeh A., Rezaeiroshan A., Abbaspour M., Nokhodchi A., Ebrahimnejad P. Solid dispersion pellets: an efficient pharmaceutical approach to enrich the solubility and dissolution rate of deferasirox. BioMed research international. 2020;2020(1):8583540. DOI: 10.1155/2020/8583540.

15. Koziolek M., Grimm M., Becker D., Iordanov V., Zou H., Shimizu J., Wanke C., Garbacz G., Weitschies W. Investigation of pH and temperature profiles in the GI tract of fasted human subjects using the Intellicap® system. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(9):2855–2863. DOI: 10.1002/jps.24274.

16. Kerlin P., Zinsmeister A., Phillips S. Relationship of motility to flow of contents in the human small intestine. Gastroenterology. 1982;82(4):701–706. DOI: 10.1016/0016-5085(82)90314-6.

17. Willmann S., Thelen K., Lippert J. Integration of dissolution into physiologically-based pharmacokinetic models III: PK-Sim®. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012;64(7):997–1007. DOI: 10.1111/j.2042-7158.2012.01534.x.

18. Willmann S., Lippert J., Sevestre M., Solodenko J., Fois F., Schmitt W. PK-Sim®: a physiologically based pharmacokinetic ‘whole-body’ model. BIOSILICO. 2003;1(4):121–124. DOI: 10.1016/s1478-5382(03)02342-4.