Eudragit® EPO, модифицированный группами 4-фенилбороновой кислоты, как новый полимерный носитель с улучшенными мукоадгезивными свойствами

Введение. Большой интерес в области фармацевтической технологии проявляют к полимерам, обладающим мукоадгезивными свойствами, так как они увеличивают время пребывания лекарства на поверхности слизистой и тем самым повышают биодоступность препарата. Существуют различные мукоадгезивные системы доставки: таблетки, пленки, гели, суспензии на основе микро- и наночастиц и др. Способность к адгезии зависит от вспомогательных веществ полимерной природы, а именно от их химической структуры. Большую роль играют молекулярная масса, поверхностный заряд, гибкость полимерной цепи и наличие различных функциональных групп. Сополимеры под торговым наименованием Eudragit®, производимые немецким концерном Evonik Nutrition & Care GmbH, применяются в фармацевтической промышленности на протяжении нескольких десятилетий для получения пероральных лекарственных форм с контролируемым высвобождением. Eudragit® ЕРО (ЕРО), тройной сополимер на основе метакрилатных мономеров, обладает мукоадгезивными свойствами за счет наличия в своей структуре диметиламино групп. Предлагаемая его химическая модификация с помощью производного фенилбороновой кислоты, ввиду наличия гидроксильных групп в ее структуре, приводит к дополнительному взаимодействию с олигосахаридами муцина, обеспечивая усиление мукоадгезивных свойств Eudragit® ЕРО.

Цель. Синтез и исследование химически модифицированной формы Eudragit® ЕРО с применением 4-бромфенилбороновой кислоты с целью повышения мукоадгезивных свойств сополимера для использования в трансмукозальных системах доставки лекарств.

Материалы и методы. Синтез химически модифицированного Eudragit® ЕРО (ВЕРО) проводили в течение 24 ч при температуре 50 °С с последующей очисткой методом диализа с применением диализной мембраны (MMO = 12–14 кДa; Mеdicеll Intеrnаtionаl Ltd., Великобритания) в течение 7 дней и дальнейшим лиофильным высушиванием при –50 °С и 0,05 мБар с применением Hеtо Pоwеr Dry LL 3000 (Thеrmо Elеctrоn Cоrpоrаtiоn, США) в течение 5 дней. Подтверждение образования химически модифицированной формы ВЕРО проводили методами ИК-спектроскопии на приборе Nicоlеt iS5 (Thеrmо Fisher Sciеntific, США) и ¹Н-ЯМР-спектроскопии на приборе DPX 400 МГц (Bruker, Германия). Термогравиметрический анализ (ТГА) и модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия (мДСК) проводились на приборах Discоvеry ТGА™ и Discоvеry DSC™ (ТА Instrumеnts, США) соответсвенно. Изучение мукоадгезивных свойств проводилось по способности удерживания сополимера на изолированной слизистой носа овцы в течение 30 мин при температуре 37,0 ± 0,5 °С.

Результаты и обсуждение. Был получен ВЕРО со степенью замещения диметиламино групп фенилбороновой кислотой на 25 % (BEPO25) и 50 % (BEPO50). Выход BEPO25 составил 40,70 %, ВЕРО50 – 30,79 %. На ИК-спектрах ВЕРО появляются характеристические полосы в области 1605 см^–1, которые указывают на присоединение фенилбороновой кислоты к ЕРО. На ¹Н-ЯМР-спектрах ВЕРО наблюдается образование дополнительных пиков в диапазоне 7,8 и 7,5 ppm, которые отсутствуют на спектре ЕРО и указывают на наличие фенилбороновой кислоты. Согласно данным ТГА, полученные образцы модифицированного ЕРО характеризуются сопоставимой с исходным ЕРО термической стабильностью. Результаты анализа ДСК-термограмм свидетельствуют, что температуры стеклования (Tс) образцов ВЕРО несколько выше, чем исходного ЕРО, что может быть связано с уменьшением свободных диметиламино групп в составе терполимера. Образец ВЕРО50 удерживается на поверхности изолированной слизистой носа овцы в течение 30 мин, в то время как ЕРО смывается искусственной назальной жидкостью за 5 мин.

Заключение. Получение и исследование ВЕРО является перспективным направлением для дальнейшего использования в трансмукозальных системах доставки лекарств.

1. Smart J. The basics and underlying mechanisms of mucoadhesion. Advanced Drug Delivery Reviews. 2005;57(11):1556–1568. DOI: 10.1016/j.addr.2005.07.001.

2. Sandri G., Rossi S., Ferrari F., Bonferoni M. C., Muzzarelli C., Caramella C. Assessment of chitosan derivatives as buccal and vaginal penetration enhancers. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2004;21(2–3):351–359. DOI: 10.1016/j.ejps.2003.10.028.

3. Lee J. W., Park J. H., Robinson J. R. Bioadhesive-based dosage forms: The next generation. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2000;89(7):850–866. DOI: 10.1002/1520-6017(200007)89:7<850::AID-JPS2>3.0.CO;2-G.

4. Brannigan R. P., Khutoryanskiy V. V. Progress and Current Trends in the Synthesis of Novel Polymers with Enhanced Mucoadhesive Properties. Macromolecular Bioscience. 2019;19(10):1900194. DOI: 10.1002/mabi.201900194.

5. Brako F., Raimi-Abraham B., Mahalingam S., Craig D. Q. M., Edirisinghe M. Making nanofibres of mucoadhesive polymer blends for vaginal therapies European Polymer Journal. 2015;70:186–196. DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2015.07.006.

6. Bernkop-Schnürch A. Thiomers: A new generation of mucoadhesive polymers. Advanced Drug Delivery Reviews. 2005;57(11):1569–1582. DOI: 10.1016/j.addr.2005.07.002.

7. Leitner V. M., Guggi D., Bernkop-Schnürch A. Thiomers in noninvasive polypeptide delivery: In vitro and in vivo characterization of a polycarbophil‐cysteine/glutathione gel formulation for human growth hormone. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2004;93(7):1682–1691. DOI: 10.1002/jps.20069.

8. Ivanov A. E., Galaev I. Yu., Mattiasson B. Interaction of sugars, polysaccharides and cells with boronate-containing copolymers: from solution to polymer brushes. Journal of Molecular Recognition. 2006;19(4):322–331. DOI: 10.1002/jmr.792.

9. Kazybayeva D. S., Irmukhametova G. S., Khutoryanskiy V. V. Thiol-Ene "Click Reactions" as a Promising Approach to Polymer Materials. Polymer Science, Series B. 2022;64(1):1–16. DOI: 10.1134/S1560090422010055.

10. Lowe A. B. Thiol-ene "Click" Reactions and Recent Applications in Polymer and Materials Synthesis: A First Update. Polymer Chemistry. 2014;5(17):4820–4870. DOI: 10.1039/c4py00339J.

11. Hoyle C. E., Bowman C. N. Thiol-ene click chemistry. Angewandte Chemie International Edition. 2010;49(9):1540–1573. DOI: 10.1002/anie.200903924.

12. Tonglairoum P., Brannigan R. P., Opanasopit P., Khutoryanskiy V. V. Maleimide-bearing nanogels as novel mucoadhesive materials for drug delivery. Journal of Materials Chemistry B. 2016;4(40):6581–6587. DOI: 10.1039/C6TB02124G.

13. Kaldybekov D. B., Tonglairoum P., Opanasopit P., Khutoryanskiy V. V. Mucoadhesive maleimide-functionalised liposomes for drug delivery to urinary bladder. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;111:83–90. DOI: 10.1016/j.ejps.2017.09.039.

14. Davidovich-Pinhas M., Bianco-Peled H. Novel mucoadhesive system based on sulfhydryl-acrylate interactions. Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2010;21(7),2027–2034. DOI: 10.1007/s10856-010-4069-6.

15. Eshel-Green T., Bianco-Peled H. Mucoadhesive acrylated block copolymers micelles for the delivery of hydrophobic drugs. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2016;139:42–51. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2015.11.044.

16. Porfiryeva N. N., Nasibullin S. F., Abdullina S. G., Tukhbatullina I. K., Moustafine R. I., Khutoryanskiy V. V. Acrylated Eudragit® E PO as a novel polymeric excipient with enhanced mucoadhesive properties for application in nasal drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2019;562:241–248. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.03.027.

17. Springsteen G., Wang B. A Detailed Examination of Boronic Acid-Diol Complexation. Tetrahedron. 2002;58(26):5291–5300. DOI: 10.1016/S0040-4020(02)00489-1.

18. Kuzimenkova M. V., Ivanov A. E., Thammakhet C., Mikhalovska L. I., Galaev I. Yu., Thavarungkul P., Kanatharana P., Mattiasson B. Optical responses, permeability and diol-specific reactivity of thin polyacrylamide gels containing immobilized phenylboronic acid. Polymer. 2008;49(6):1444–1454. DOI: 10.1016/j.polymer.2008.02.009.

19. Siegel R. A., Gu Yu., Lei M., Baldi A., Nuxoll E. E., Ziaie B. Hard and soft micro- and nanofabrication: An integrated approach to hydrogel-based biosensing and drug delivery. Journal of Controlled Release. 2010;141(3):303–313. DOI: 10.1016/j.jconrel.2009.12.012.

20. Ali S. R., Ma Yu., Parajuli R. R., Balogun Y., Lai W. Y.-C., He H. A nonoxidative sensor based on a self-doped polyaniline/carbon nanotube composite for sensitive and selective detection of the neurotransmitter dopamine. Analytical Chemistry. 2007;79(6):2583–2587. DOI: 10.1021/ac062068o/

21. Li Y., Pfüller U., Larsson E. L., Jungvid H., Galaev I. Yu., Mattiasson B. Separation of mistletoe lectins based on the degree of glycosylation using boronate affinity chromatography. Journal of Chromatography A. 2001;925(1–2):115–121. DOI: 10.1016/s0021-9673(01)00967-0.

22. Srivastava A., Shakya A. K., Kumar A. Boronate affinity chromatography of cells and biomacromolecules using cryogel matrices. Enzyme and Microbial Technology. 2012;51(6–7):373–381. DOI: 10.1016/j.enzmictec.2012.08.006.

23. Li C., Liu Z., Yan X., Lu W., Liu Y. Mucin-controlled drug release from mucoadhesive phenylboronic acid-rich nanoparticles. International Journal of Pharmaceutics. 2015;479(1):261–264. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.12.011.

24. Cheng C., Zhang X., Xiang J., Wang Y., Zheng C., Zhentan L., Li C. Development of novel self-assembled poly(3-acrylamidophenylboronic acid)/poly(2-lactobionamidoethyl methacrylate) hybrid nanoparticles for improving nasal adsorption of insulin. Soft Matter. 2012;8(3):765–773. DOI: 10.1039/c1sm06085f.

25. Zheng C., Guo Q., Wu Z., Sun L., Zhang Z., Li C., Zhang X. Amphiphilic glycopolymer nanoparticles as vehicles for nasal delivery of peptides and proteins. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013;49(4):474–482. DOI: 10.1016/j.ejps.2013.04.027.

26. Liu S., Jones L., Gu F. X. Development of mucoadhesive drug delivery system using phenylboronic acid functionalized poly(D,L-lactide)-b-dextran nanoparticles. Macromolecular Bioscience. 2012;12(12):1622–1626. DOI: 10.1002/mabi.201200216.

27. Liu S., Chang C. N., Verma M. S., Hileeto D., Muntz A., Stahl U., Woods J., Jones L. W., Gu F. X. Phenylboronic acid modified mucoadhesive nanoparticle drug carriers facilitate weekly treatment of experimentallyinduced dry eye syndrome. Nano Research. 2015;8(2):621–635. DOI: 10.1007/s12274-014-0547-3.

28. Prosperi-Porta G., Kedzior S., Muirhead B., Sheardown H. Phenylboronic-Acid-Based Polymeric Micelles for Mucoadhesive Anterior Segment Ocular Drug Delivery. Biomacromolecules. 2016;17(4):1449–1457. DOI: 10.1021/acs.biomac.6b00054.

29. Kolawole O. M., Lau W. M., Khutoryanskiy V. V. Synthesis and Evaluation of Boronated Chitosan as a Mucoadhesive Polymer for Intravesical Drug Delivery. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2019;108(9):3046–3053. DOI: 10.1016/j.xphs.2019.05.006.

30. Jiang W., Liang M., Lei Q., Deng D., Li C., Li Yu., Yuan S., Wu K., Li G., Wu S., Phenylboronic acid-functionalized chitosan for enabling transmucosal delivery for cancer therapy. Materials & Design. 2023;229:111843. DOI: 10.1016/j.matdes.2023.111843.

31. Li A., Chen W., Shi H., Ye Y., Gong P., Jiang B., Xiao B. Synthesis, properties, and applications of a polyampholyte hydroxypropyl chitosan derivative with the phenylboronic acid functional group. International Journal of Biological Macromolecules. 2024;258(1):128721. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2023.128721.

32. Moustafine R. I., Gordeeva D. S., Khutoryanskiy V. V., Semina I. I., Karpov A. G. Method for obtaining a carrier of biologically active compounds. Patent RUS № 2817985 C 1. 23.04.2024. Available at: https://patenton.ru/patent/RU2817985C1.pdf. Accessed: 06.07.2024.

33. Moustafine R. I., Bobyleva V. L., Bukhovets A. V., Garipova V. R., Kabanova T. V., Kemenova V. A., Van den Mooter G. Structural transformations during swelling of polycomplex matrices based on countercharged (meth)acrylate copolymers (Eudragit®EPO/Eudragit® L 100-55). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100(3):874–885. DOI: 10.1002/jps.22320.

34. Moustafine R. I., Bodrov A. V., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Drug release modification by interpolymer interaction between countercharged types of Eudragit® RL 30D and FS 30D in double-layer films. International Journal of Pharmaceutics. 2012;439(1–2):17–21. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.09.044.

35. Lin S.-Y., Yu H., Li M.-J. Formation of six-membered cyclic anhydrides by thermally induced intramolecular ester condensation in Eudragit E film. Polymer. 1999;40(12):3589–3593.

36. Menjoge A. R., Kulkarni M. G. Mechanistic investigations of phase behavior in Eudragit® E blends. International Journal of Pharmaceutics. 2007;343(1–2):106–121. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2007.05.033.

37. Cook M. T., Schmidt S. A., Lee E., Samprasit W., Opanasopit P., Khutoryanskiy V. V. Synthesis of mucoadhesive thiol-bearing microgels from 2-(acetylthio)ethylacrylate and 2-hydroxyethylmethacrylate: novel drug delivery systems for chemotherapeutic agents to the bladder. Journal of Materials Chemistry B. 2015;3(32):6599–6604. DOI: 10.1039/c5tb00834d.