Оценка влияния поливинилпирролидон-винилацетата на свойства кверцетина в составе бинарной твердой дисперсии, полученной методом экструзии горячего расплава

Введение. Несмотря на выраженный терапевтический потенциал, флавоноиды ограниченно используются в медицинской практике в качестве активных фармацевтических субстанций (АФС) ввиду комплекса неудовлетворительных физико-химических свойств. Для изучения данной проблемы в качестве модельного объекта выбрана субстанция кверцетина, обладающая крайне низкой растворимостью в воде и средах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В связи с этим возникает интерес к исследованию возможности и перспектив применения подхода по улучшению физико-химических свойств флавоноидов на примере кверцетина с использованием технологии экструзии горячего расплава (ЭГР) для создания твердых дисперсных систем (ТДС) на основе гидрофильного полимера-носителя (поливинилпирролидон-винилацетата). Для улучшения свойств растворимости и растворения активного вещества обозначается необходимость подбора эффективного соотношения кверцетина и полимера в составе твердой дисперсии.

Цель. Оценка влияния поливинилпирролидон-винилацетата на свойства водной растворимости кверцетина в составе бинарной твердой дисперсии, полученной методом экструзии горячего расплава.

Материалы и методы. Объекты исследования: субстанция кверцетина (субстанция-порошок, содержание 98 %, Molekula Limited, Великобритания) и полимер-носитель в виде сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом в соотношении 60 : 40 (ПВПВА) марки VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS PHARMA GmbH & Co. KG, Германия). Получение ТДС кверцетина осуществляли с помощью двухшнекового лабораторного экструдера HAAKE™ MiniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Образцы исследовали методами фазово-контрастной микроскопии, ИК-Фурье-спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии. Количественное содержание кверцетина в составе твердой дисперсной системы определяли методом УФ-спектрофотометрии.

Результаты и обсуждение. Независимо от концентрации ПВПВА в ТДС для всех составов отмечено улучшение свойств растворимости и скорости растворения кверцетина по сравнению с чистой субстанцией. Обнаружено, что по мере уменьшения содержания кверцетина увеличивается вклад полимера-носителя в ТДС, наблюдается частичная или даже полная аморфизация кверцетина в составах с 1%-м и 5%-м содержанием активного вещества, в результате чего улучшаются свойства водной растворимости, повышается стабильность растворов и скорость растворения образцов в средах желудочно-кишечного тракта. Водная растворимость кверцетина в составе 1%-й ТДС относительно исходной АФС увеличена в 353 раза. При этом в средах, моделирующих отделы ЖКТ, наблюдалось полное высвобождение кверцетина из 1%-й ТДС за 40 минут (для среды хлористоводородной кислоты и цитратного буфера) и растворение 90 % вещества в течение 60 минут в среде фосфатного буфера.

Заключение. На основании проведенного исследования твердая дисперсия, содержащая 1 % кверцетина, на основе поливинилпирролидон-винилацетата является наиболее перспективной для дальнейшей разработки готовых лекарственных форм.

1. Lv H.-W., Wang Q.-L., Luo M., Zhu M.-D., Liang H.-M., Li W.-J., Cai H., Zhou Z.-B., Wang H., Tong S.-Q., Li X.-N. Phytochemistry and pharmacology of natural prenylated flavonoids. Archives of Pharmacal Research. 2023;46(4):207–272. DOI: 10.1007/s12272-023-01443-4.

2. Wang X., Ma Y., Xu Q., Shikov A. N., Pozharitskaya O. N., Flisyuk E. V., Liu M., Li H., Vargas-Murga L., Duez P. Flavonoids and saponins: What have we got or missed? Phytomedicine. 2023;109:154580. DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154580.

3. Russo C., Maugeri A., Musumeci L., De Sarro G., Cirmi S., Navarra M. Inflammation and Obesity: The Pharmacological Role of Flavonoids in the Zebrafish Model. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(3):2899. DOI: 10.3390/ijms24032899.

4. Pawar A., Russo M., Rani I., Goswami K., Russo G. L., Pal A. A critical evaluation of risk to reward ratio of quercetin supplementation for COVID-19 and associated comorbid conditions. Phytotherapy Research. 2022;36(6):2394–2415. DOI: 10.1002/ptr.7461.

5. Степанова Э. Ф., Ремезова И. П., Шевченко А. М., Морозов А. В., Мальцева В. К. Флебопротекторы на базе флавоноидов: лекарственные формы, биофармацевтическая характеристика, технологические особенности. Фармация и фармакология. 2020;8(6):405–415. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-6-405-415.

6. Liu X., Zhao L., Wu B., Chen F. Improving solubility of poorly water-soluble drugs by protein-based strategy: A review. International Journal of Pharmaceutics. 2023;634:122704. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122704.

7. Данилова А. А., Гусев К. А., Маймистов Д. Н., Флисюк Е. В. Технология экструзии горячего расплава как современная стратегия улучшения биодоступности флавоноидов. Химико-фармацевтический журнал. 2024;58(2):26–35. DOI 10.30906/0023-1134-2024-58-2-26-35.

8. Berga M., Logviss K., Lauberte L., Paulausks A., Mohylyuk V. Flavonoids in the Spotlight: Bridging the Gap between Physicochemical Properties and Formulation Strategies. Pharmaceuticals. 2023;16(10):1407. DOI: 10.3390/ph16101407.

9. Гусев К. А., Маймистов Д. Н., Павловский В. И., Алиев А. Р., Павловский А. В., Иванова О. В., Цыренов Д. О., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):108–115. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.

10. Гусев К. А., Алиев А. Р., Генералова Ю. Э., Аксенова Н. А., Речкалов Г. В., Маймистов Д. Н., Алексеева Г. М., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):126–135. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577.

11. Tong M., Wu X., Zhang S., Hua D., Li S., Yu X., Wang J., Zhang Z. Application of TPGS as an efflux inhibitor and a plasticizer in baicalein solid dispersion. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;168:106071. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.106071.

12. Khor C. M., Ng W. K., Kanaujia P., Chan K. P., Dong Y. Hot-melt extrusion microencapsulation of quercetin for taste-masking. Journal of Microencapsulation. 2017;34(1):29–37. DOI: 10.1080/02652048.2017.1280095.

13. Ishimoto K., Shimada Y., Ohno A., Otani S., Ago Y., Maeda S., Lin B., Nunomura K., Hino N., Suzuki M., Nakagawa S. Physicochemical and biochemical evaluation of amorphous solid dispersion of naringenin prepared using hot-melt extrusion. Frontiers in Nutrition. 2022;9:850103. DOI: 10.3389/fnut.2022.850103.

14. Truzzi F., Tibaldi C., Zhang Y., Dinelli G., D'Amen E. An overview on dietary polyphenols and their biopharmaceutical classification system (BCS). International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(11):5514. DOI: 10.3390/ijms22115514.

15. Golonka I., Wilk S., Musiał W. The influence of UV radiation on the degradation of pharmaceutical formulations containing quercetin. Molecules. 2020;25(22):5454. DOI: 10.3390/molecules25225454.

16. Mathers A., Pechar M., Hassouna F., Fulem M. API solubility in semi-crystalline polymer: Kinetic and thermodynamic phase behavior of PVA-based solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2022;623:121855. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121855.

17. Rosiak N., Wdowiak K., Tykarska E., Cielecka-Piontek J. Amorphous solid dispersion of hesperidin with polymer excipients for enhanced apparent solubility as a more effective approach to the treatment of civilization diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(23):15198. DOI: 10.3390/ijms232315198.

18. Dengale S. J., Hussen S. S., Krishna B. S. M., Musmade P. B., Gautham Shenoy G., Bhat K. Fabrication, solid state characterization and bioavailability assessment of stable binary amorphous phases of Ritonavir with Quercetin. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2015;89:329–338. DOI: 10.1016/j.ejpb.2014.12.025.

19. Garbiec E., Rosiak N., Zalewski P., Tajber L., Cielecka-Piontek J. Genistein co-amorphous systems with amino acids: An investigation into enhanced solubility and biological activity. Pharmaceutics. 2023;15(12):2653. DOI: 10.3390/pharmaceutics15122653.

20. Wdowiak K., Tajber L., Miklaszewski A., Cielecka-Piontek J. Sweeteners Show a Plasticizing Effect on PVP K30—A Solution for the Hot-Melt Extrusion of Fixed-Dose Amorphous Curcumin-Hesperetin Solid Dispersions. Pharmaceutics. 2024;16(5):659. DOI: 10.3390/pharmaceutics16050659.

21. Gordon M., Taylor J. S. Ideal copolymers and the second-order transitions of synthetic rubbers. i. non-crystal-line copolymers. Journal of Applied Chemistry. 1952;493–500. DOI: 10.1002/jctb.5010020901.

22. Letinski D. J., Redman A. D., Birch H., Mayer P. Inter-laboratory comparison of water solubility methods applied to difficult-to-test substances. BMC Chemistry. 2021;15:52. DOI: 10.1186/s13065-021-00778-7.

23. Kapourani A., Vardaka E., Katopodis K., Kachrimanis K., Barmpalexis P. Crystallization tendency of APIs possessing different thermal and glass related properties in amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2020;579:119149. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119149.

24. Browne E., Worku Z. A., Healy A. M. Physicochemical properties of poly-vinyl polymers and their influence on ketoprofen amorphous solid dispersion performance: a polymer selection case study. Pharmaceutics. 2020;12(5):433. DOI: 10.3390/pharmaceutics12050433.

25. Kandemir K., Tomas M., McClements D. J., Capanoglu E. Recent advances on the improvement of quercetin bioavailability. Trends in Food Science & Technology. 2022;119:192–200. DOI: 10.1016/j.tifs.2021.11.032.