Разработка твердой дисперсионной системы сухого экстракта расторопши методом удаления растворителя

Введение. Одним из используемых растительных компонентов в препаратах гепатотропной терапии является силимарин. Силимарин содержится в сухом экстракте семян и плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum L. Gaertn.), однако он имеет плохую биодоступность. Последнее обусловлено, в частности, кристаллическим состоянием и низкой растворимостью в воде флаволигнанов силимарина при комнатной температуре, а также их плохой абсорбцией. Одним из методов повышения биодоступности лекарственных веществ является введение их в твердые дисперсные системы (ТДС). Наиболее подходящим методом получения ТДС с экстрактами является метод удаления растворителя, поскольку не требует применения высокого температурного режима в процессе получения ТДС.

Цель. Разработка технологии твердой дисперсионной системы сухого экстракта расторопши методом удаления растворителя для повышения биодоступности данной фитосубстанции.

Материал и методы. Получение твердой дисперсионной системы сухого экстракта расторопши методом удаления растворителя с полимерами поливинилпирролидоном (ПВП К-29/32), поливинилпирролидон-винилацетатом 6 : 4 (ПВПВА 64), гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), желатином и лаурилсульфатом натрия (SDS). Исследование показателей качества ТДС: распределения размера частиц, насыпной плотности, остаточной влажности, гигроскопичности – проведены согласно методикам, приведенным в Государственной фармакопее Российской Федерации (ГФ РФ) XV издания. Количественное определение биологически активных веществ (БАВ) проводили в соответствии с ГФ РФ XV изд. по сумме флаволигнанов в пересчете на силибин.

Результаты и обсуждение. При разработке твердой дисперсионной системы методом удаления растворителя были исследованы образцы ТДС сухого экстракта расторопши (СЭР) с различными полимерами. В результате изучения распределения частиц по размерам был отобран ряд образцов ТДС. Исследования проводили в сравнении с образцом СЭР. Проведение теста «Растворение» показало, что микромизация СЭР в форме ТДС, содержащей в составе поливинилпирролидон-винилацетат – ПВПВА 64, методом удаления растворителя является наилучшим вариантом для увеличения степени высвобождения силибина из экстракта и повышения его биодоступности. По содержанию суммы флаволигнанов в пересчете на силибин отобранный образец ТДС соответствует требованиям НД к сухому экстракту расторопши. Кроме того, условия разработки ТДС не влияют значительно на количественное содержание силибина по сравнению с содержанием его в контрольном образце СЭР. Исследованы технологические показатели ТДС и установлено их качественное улучшение по сравнению с образцом СЭР. Проведена оценка взаимодействия полимера-носителя с сухим экстрактом расторопши методом ИК-Фурье-спектроскопии.

Заключение. Разработана ТДС сухого экстракта расторопши методом удаления растворителя. Для разработанной ТДС были определены такие показатели качества, как содержание суммы флаволигнанов в пересчете на силибин, остаточная влажность, насыпная плотность, распределение размера частиц, гигроскопичность. ТДС сухого экстракта расторопши проанализирована с помощью ИК-Фурье-спектроскопии. Показана физико-химическая совместимость между СЭР и полимером-носителем поливинилпирролидон-винилацетатом. Создание ТДС сухого экстракта расторопши значительно повысило биодоступность фитосубстанции за счет увеличения степени высвобождения силибина из ТДС экстракта – в 3 раза по сравнению с контрольным образцом СЭР.

1. Devarbhavi H., Asrani S. K., Arab J. P., Nartey Y. A., Pose E., Kamath P. S. Global burden of liver disease: 2023 update. Journal of Hepatology. 2023;79(2):516–537. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.03.017.

2. Гуляев Д. К., Зыкова С. С., Белоногова В. Д., Семакин Д. О., Бузмакова Н. А. Гепатопротекторная активность экстракта сосны обыкновенной шишек. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):128–133. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4(1)-1613.

3. Gillessen A., Schmidt H. H.-J. Silymarin as Supportive Treatment in Liver Diseases: A Narrative Review. Advances in Therapy. 2020;37(4):1279–1301. DOI: 10.1007/s12325-020-01251-y.

4. Safarpour S., Safarpour S., Moghadamnia A. A., Kazemi S., Ebrahimpour A., Shirafkan F. The protective effects of silymarin nanoemulsion on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal toxicity in rats. Saudi Pharmaceutical Journal. 2023;31(8):101672. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.06.005.

5. Di Costanzo A., Angelico R. Formulation Strategies for Enhancing the Bioavailability of Silymarin: The State of the Art. Molecules. 2019;24(11):2155. DOI: 10.3390/molecules24112155.

6. Гусев К. А., Маймистов Д. Н., Павловский В. И., Алиев А. Р., Павловский А. В., Иванова О. В., Цыренов Д. О., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения твердой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения биодоступности действующего вещества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):108–115. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4-108-115.

7. Bhalani D. V., Nutan B., Kumar A., Singh Chandel A. K. Bioavailability Enhancement Techniques for Poorly Aqueous Soluble Drugs and Therapeutics. Biomedicines. 2022;10(9):2055. DOI: 10.3390/biomedicines10092055.

8. Zhang Х., Xing H., Zhao Y., Ma Z. Pharmaceutical Dispersion Techniques for Dissolution and Bioavailability Enhancement of Poorly Water-Soluble Drugs. Pharmaceutics. 2018;10(3):74. DOI: 10.3390/pharmaceutics10030074.

9. Kim D., Kim Y., Tin Y.-Y., Soe M.-T.-P., Ko B., Park S., Lee J. Recent Technologies for Amorphization of Poorly Water-Soluble Drugs. Pharmaceutics. 2021;13(8):1318. DOI: 10.3390/pharmaceutics13081318.

10. Baghel S., Cathcart H., O'Reilly N. J. Polymeric Amorphous Solid Dispersions: A Review of Amorphization, Crystallization, Stabilization, Solid-State Characterization, and Aqueous Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016;105(9):2527–2544. DOI: 10.1016/j.xphs.2015.10.008.

11. Sheskey P. J., Cook W. G., Cable C. G., editors. Handbook of Pharmaceutical Excipients. London: Pharmaceutical Press; 2017. 1216 p.

12. Nair A. R., Lakshman Y. D., Anand V. S. K., Sree K. S. N., Bhat K., Dengale S. J. Overview of extensively employed polymeric carriers in solid dispersion technology. AAPS PharmSciTech. 2020;21:309. DOI: 10.1208/s12249-020-01849-z.

13. Bhujbal S. V., Mitra B., Jain U., Gong Y., Agrawal A., Karki S., Taylor L. S., Kumar S., Zhou Q. (T.). Pharmaceutical amorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021;11(8):2505–2536. DOI: 10.1016/j.apsb.2021.05.014.

14. Перес Б. А., Процюк А. П., Зеленцова А. Б., Каухова И. Е., Ароян М. В., Новикова Е. К. Разработка технологии получения фитосубстанции расторопши пятнистой плодов (Silybum marianum L.) в качестве компонента комплексной терапии заболеваний печени. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):101–110. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1582.

15. Краснюк (мл.) И. И., Нарышкин С. Р., Краснюк И. И., Беляцкая А. В., Степанова О. И., Бобров И. С., Янкова В. Г., Рау Д. В., Воробьев А. Н. Влияние твёрдых дисперсий на растворимость метронидазола. Фармация и фармакология. 2021;9(3):195–204. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-3-195-204.

16. Sherikar A., Mohd Siddique M. U., More M., Goyal S. N., Milivojevic M., Alkahtani S., Alarifi S., Hasnain M. S., Kumar Nayak A. Preparation and Evaluation of Silymarin-Loaded Solid Eutectic for Enhanced Anti-Inflammatory, Hepatoprotective Effect: In Vitro–In Vivo Prospect. Oxid Med Cell Longev. 2021:1818538. DOI: 10.1155/2021/1818538.