Оценка эффективности и безопасности цитофлавина в качестве нейропротектора на основе систематического обзора

Введение. Неврологические заболевания занимают одно из первых мест по показателю DALY (Disability-adjusted life year) и выступают второй причиной смертности в мире. Наблюдается тенденция к омоложению и увеличению заболеваемости этой группы патологий. Лекарственная терапия, направленная на нейропротекцию и улучшение восстановления неврологических функций, согласно клиническим рекомендациям, включает в себя сукцинатсодержащий препарат – Цитофлавин®. Однако эти рекомендации основаны на очень ограниченном количестве исследований (для Цитофлавина® – 4 исследования). В связи с огромным количеством работ в области применения сукцинатсодержащих препаратов в качестве нейропротекторов, отсутствием количественной оценки результатов исследований перспективным представляется проведение систематических обзоров и метаанализов в этой области.

Цель. Оценка эффективности и безопасности применения Цитофлавина® в качестве нейропротектора на основе систематического обзора.

Материалы и методы. Систематический обзор результатов исследований был проведен согласно критериям PRISMA 2020. Поиск публикаций проводили по базам данных PubMed, Medline, а также российским научным электронным библиотекам eLibrary.Ru и РИНЦ. Также осуществляли поиск материалов в системах отечественного и международного реестра клинических исследований.

Результаты и обсуждение. В обзор вошло 18 публикаций, включающих описание терапии 10 патологий неврологического генеза. Наибольшая часть исследований была посвящена терапии ишемического инсульта (n = 4/18; 22,22 %) и проявлениям когнитивной дисфункции (n = 5/18; 27,78 %). Пул материалов включал в себя разнообразные по дизайну исследования, однако большая часть была представлена открытыми сравнительными рандомизированными/ нерандомизированными исследованиями. Анализ источников показал, что положительный эффект при применении Цитофлавина® и целесообразность включения его в схему терапии отмечается во всех публикациях. Однако многие исследования имеют низкую статистическую мощность ввиду маленьких размеров выборок пациентов, их гетерогенности и неполноты представления данных о лечении, отсутствия рандомизации.

Заключение. По результатам большинства клинических исследований показано, что применение Цитофлавина® является безопасным, а его назначение при неврологических заболеваниях различного генеза является целесообразным в связи со снижением частоты неблагоприятных неврологических исходов у пациентов. Для объективного результата исследований требуется проведение метааналитической оценки включенных в обзор публикаций.

1. GBD 2016 Neurology Collaborators. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurology. 2019;18(5):459–480. DOI: 10.1016/S1474-4422(18)30499-X.

2. Feigin V. L. The Evolution of Neuroepidemiology: marking the 40-year anniversary of publishing studies on epidemiology of neurological disorders. Neuroepidemiology. 2022;56(1):2–3. DOI: 10.1159/000521586.

3. Feigin V. L., Vos T., Nichols E., Owolabi M. O., Carroll W. M., Dichgans M., Deuschl G., Parmar P., Brainin M., Murray C. The global burden of neurological disorders: translating evidence into policy. The Lancet Neurology. 2020;19(3):255–265. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30411-9.

4. Шишкова В. Н., Приходько В. А., Оковитый С. В. Выбор современного нейропротекторного препарата как базовая стратегия в терапии хронических цереброваскулярных заболеваний. Медицинский совет. 2023;17(10):41–49. DOI: 10.21518/ms2023-232.

5. Okovityi S. V., Rad’ko S. V., Shustov E. B. Succinate Receptors (SUCNR1) as a Potential Target for Pharmacotherapy. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2015;49(9):573–577. DOI: 10.1007/s11094-015-1331-8.

6. Агафьина А., Коваленко А., Румянцева С., Скоромец А., Клочева Е., Суслина З., Кухцевич И., Шоломов И., Белоногов М. Эффективность нейрометаболического протектора Цитофлавина у больных, перенесших ишемический инсульт, в раннем восстановительном периоде (многоцентровое рандомизированное исследование). Врач. 2006;1:60–65.

7. Одинак M. M., Скворцова В. И., Вознюк И. A. и др. Оценка эффективности цитофлавина у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(12):29–36.

8. Сазонов И. Э., Кудинов А. А., Федотова Е. П. Изучение дозозависимого эффекта цитофлавина в терапии острого периода ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;2:64–67. DOI: 10.17116/jnevro20171172164-67.

9. Муратов Ф. Х., Шермухамедова Ф. К., Батоцыренов Б. В., Харитонова Т. В. Мультимодальное действие цитофлавина при остром мозговом инсульте, развившемся на фоне метаболического синдрома. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(12):44–47. DOI: 10.17116/jnevro201611612144-47.

10. Starr M., Chalmers I., Clarke M., Oxman A. D. The origins, evolution, and future of The Cochrane Database of Systematic Reviews. International journal of technology assessment in health care. 2009;25(1):182–195. DOI: 10.1017/S026646230909062X.

11. Калинин А. Л., Литвин А. А., Тризна Н. М. Использование данных доказательной медицины в клинической практике. Проблемы здоровья и экологии. 2008;(2):27–32. DOI: 10.51523/2708-6011.2008-5-2-6.

12. Page M. J., Moher D., Bossuyt P. M., Boutron I., Hoffmann T. C., Mulrow C. D., Shamseer L., Tetzlaff J. M., Akl E. A., Brennan S. E., Chou R., Glanville J., Grimshaw J. M., Hróbjartsson A., Lalu M. M., Li T., Loder E. W., Mayo-Wilson E., McDonald S., McGuinness L. A., Stewart L. A., Thomas J., Tricco A. C., Welch V. A., Whiting P., McKenzie J. E. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n160. DOI: 10.1136/bmj.n160.

13. Page M. J., McKenzie J. E., Bossuyt P. M., Boutron I., Hoffmann T. C., Mulrow C. D., Shamseer L., Tetzlaff J. M., Akl E. A., Brennan S. E., Chou R., Glanville J., Grimshaw J. M., Hróbjartsson A., Lalu M. M., Li T., Loder E. W., Mayo-Wilson E., McDonald S., McGuinness L. A., Stewart L. A., Thomas J., Tricco A. C., Welch V. A., Whiting P., Moher D. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. DOI: 10.1136/bmj.n71.

14. Федин А. И., Румянцева С. А., Пирадов М. А. и др. Эффективность нейрометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Главный врач Юга России. 2007;1(9):15–17.

15. Бисага Г. Н., Одинак М. М., Бойко А. Н. и др. Возможности лечения обострений рассеянного склероза без применения кортикостероидов: роль метаболической и антиоксидантной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2011;111(2):44–48.

16. Kharitonova T., Shvarts Y. G., Verbovoy A. F. Orlova N. S., Puzyreva V. P., Strokov I. A. Efficacy and safety of the combined metabolic medication, containing inosine, nicotinamide, riboflavin and succinic acid, for the treatment of diabetic neuropathy: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial (CYLINDER). BMJ Open Diabetes Res Care. 2022;10(3):e002785. DOI: 10.1136/bmjdrc-2022-002785.

17. Коваленко А. Л., Нагибович О. А., Вишневский А. Ю. Белехов Г. А., Губайдуллин Р. Р., Попов Д. В., Агафьина А. С. Применение препарата, влияющего на нейрометаболизм, для профилактики послеоперационных когнитивных расстройств. Общая реаниматология. 2022;18(2):12–21. DOI: 10.15360/1813-9779-2022-2-12-21.

18. Колоколов О. В., Шульдяков А. А., Бакулев А. Л., Колоколова А. М., Барыльник Ю. Б., Рамазанова К. Х. Нейропротективная и метаболическая поддержка антимикробной терапии у больных с нейросифилисом. Инфекционные болезни. 2020;18(3):159–166. DOI: 10.20953/1729-9225-2020-3-159-166.

19. Алиакбаров М. А., Инербаева-Бегимова М. С., Муратбаев А. Ж., Турсунов Ж. С., Шомансуров Ш. Ш., Кайратулы Н. Профилактика и коррекция когнитивных нарушений после общей анестезии. Интернаука. 2022;21(244):26–28. DOI: 10.32743/26870142.2022.21.244.341806.

20. Екушева Е. В. Постинсультная реабилитация: процессы нейропластичности и возможности повышения функционального восстановления. Фарматека. 2019;26(3):57–64. DOI: 10.18565/pharmateca.2019.3.57-64.

21. Филиппова Н. В., Шульдяков А. А., Еремин В. И., Барыльник Ю. Б., Рамазанова К. Х., Смагина А. Н., Шешина Н. А., Жук А. А. Реабилитация пациентов, перенесших COVID-19 с легкими (додементными) когнитивными расстройствами. Современные проблемы науки и образования. 2023;2:93. DOI: 10.17513/spno.32564.

22. Румянцева С. А., Федин А. И., Болевич С. Б., Силина Е. В., Васильев Ю. Д., Меньшова Н. И., Илюхина О. А., Голузова Ю.Н. Влияние ранней коррекции энергетического и свободнорадикального гомеостаза на клиническую и морфологическую картину инфаркта мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010;110(8):16–21.

23. Золотарева Л. С., Папонов О. Н., Степаненко С. М., Адлер А. В., Федулеева Е. С., Силина Е. В. Профилактика когнитивных нарушений в послеоперационном периоде у детей дошкольного возраста. Вопросы практической педиатрии. 2020;15(4):92–99. DOI 10.20953/1817-7646-2020-4-92-99.

24. Агафьина А. С., Макарьина Е. С., Усикова Е. В., Щербак С. Г., Минеев К. К. Нейропротекторная терапия в реабилитации пациентов, перенесших COVID-19 ассоциированную пневмонию. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(1):7–12. DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-1-7-12.

25. Суслина З. А. , Бокерия Л. А. , Пирадов М. А., Малашенков А. И., Ахмаджонува Н. А., Федин П. А., Родионова Ю. В., Реброва О. Ю., Кротенкова М. В., Лагутин А. В., Клочков А. С. Нейропротекция в кардиохирургии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2009;3(1):4–8.

26. Стрепетов Н. Н., Пономарев Э. А., Маскин С. С. Интраоперационная цитопротекция головного мозга при каротидной эндартерэктомии. Современные проблемы науки и образования. 2006;2:49.

27. Пономарев Э. А., Маскин С. С., Стрепетов Н. Н., Мочайло Ю. А., ПЧелинцев К. Э. Фармакологическая нейропротекция головного мозга при операциях на сонных артериях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(6):70–72.

28. Маджидова Я. Н., Халилова А. Э. Влияние препарата цитофлавин на исход артериального ишемического инсульта у детей. Антибиотики и химиотерапия. 2020;65(1–2):38–43. DOI: 10.37489/0235-2990-2020-65-1-2-38-43.

29. Сазонов И. Э., Клементенко Т. Д., Кудинов А. А., Авраменко М. А., Ярмонов С. Н. Использование цитофлавина в остром периоде геморрагического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(2):23–26. DOI: 10.17116/jnevro20181182123-26.

30. Филиппова Н. В., Шульдяков А. А., Барыльник Ю. Б., Ляпина Е. П., Колоколов О. В., Колоколова А. М., Рамазанова К. Х., Решетников А. А., Федоров А. А. Метаболическая поддержка пациентов с легкими (додементными) когнитивными расстройствами, перенесших COVID-19. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(12):3–8. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-12-3-8.

31. Юденкова О., Жуков В. Применение цитофлавина в первые часы развития острой цереброваскулярной ишемии. Врач. 2006;5:67–70.

32. Мазин П. В., Шешунов И. В., Мазина Н. К. Метааналитическая оценка клинической эффективности цитофлавина при неврологических заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(3):28–39. DOI: 10.17116/jnevro20171173128-39.

33. Spilker J., Kongable G., Barch C., Braimah J., Brattina P., Daley S., Donnarumma R., Rapp K., Sailor S. Using the NIH Stroke Scale to assess stroke patients. The NINDS rt-PA Stroke Study Group. Journal of Neuroscience Nursing. 1997;29(6):384–92.

34. Ichord R. N., Bastian R., Abraham L., Askalan R., Benedict S., Bernard T. J., Beslow L., deVeber G., Dowling M., Friedman N., Fullerton H., Jordan L., Kan L., Kirton A., Amlie-Lefond C., Licht D., Lo W., McClure C., Pavlakis S., Smith S. E., Tan M., Kasner S., Jawad A. F. Interrater Reliability of the Pediatric National Institutes of Health Stroke Scale (PedNIHSS) in a Multicenter Study. Stroke. 2011;42(3):613–617. DOI: 10.1161/STROKEAHA.110.607192.

35. Hantson L., De Weerdt W., De Keyser J., Diener H. C., Franke C., Palm R., Van Orshoven M., Schoonderwalt H., De Klippel N., Herroelen L. The European Stroke Scale. Stroke. 1994;25(11):2215–2219. DOI: 10.1161/01.str.25.11.2215.

36. Pożarowszczyk N., Kurkowska-Jastrzębska I., Sarzyńska-Długosz I., Nowak M., Karliński M. Reliability of the modified Rankin Scale in clinical practice of stroke units and rehabilitation wards. Front Neurol. 2023;14:1064642. DOI: 10.3389/fneur.2023.1064642.

37. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J., Meissner H. P., Lobisch M., Schütte K., Gries F. A. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia. 1995;38(12):1425–33. DOI: 10.1007/BF00400603.

38. Collen F. M., Wade D. T., Robb G. F., Bradshaw C. M. The Rivermead Mobility Index: a further development of the Rivermead Motor Assessment. Int Disabil Stud. 1991;13(2):50–54. DOI: 10.3109/03790799109166684.

39. Semrau J. A., Herter T. M., Scott S. H., Dukelow S. P. Robotic identification of kinesthetic deficits after stroke. Stroke. 2013;(44):3414–3421. DOI: 0.1161/STROKEAHA.113.002058.

40. Kurtzke J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology. 1983;33(11):1444–1452.

41. Bril V. NIS-LL: the primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral neuropathy. Neurology . 1999;41(Suppl.1):8–13. DOI: 10.1159/000052074.

42. Creavin S. T., Wisniewski S., Noel‐Storr A. H., Trevelyan C. M., Hampton T., Rayment D., Thom V. M., Nash K. J. E., Elhamoui H., Milligan R., Patel A. S., Tsivos D. V., Wing T., Phillips E., Kellman S. M., Shackleton H. L., Singleton G. F., Neale B. E., Watton M. E., Cullum S. Mini‐Mental State Examination (MMSE) for the detection of dementia in clinically unevaluated people aged 65 and over in community and primary care populations. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;1:CD011145. DOI: 10.1002/14651858.CD011145.pub2.

43. Nasreddine Z. S., Phillips N. A., Bédirian V., Charbonneau S., Whitehead V., Collin I., Cummings J. L., Chertkow H. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatrics Society. 2005;53(4):695–699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x.

44. Жарикова А. В., Пономарев В. В. Возможности применения когнитивного вызванного потенциала Р300 в клинической практике. Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. 2012;2:105–116.

45. Raven J. The Raven’s Progressive Matrices: Change and Stability over Culture and Time. Cognitive Psychology. 2000;41(1):1–48. DOI: 10.1006/cogp.1999.0735.

46. Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research. 1975;12(3):189–98. DOI: 10.1016/0022-3956(75)90026-6.

47. Ware J. E. Jr., Gandek B. Overview of the SF-36 Health Survey and the International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project. Journal of Clinical Epidemiology. 1998;51(11):903–912. DOI: 10.1016/s0895-4356(98)00081-x.

48. Rabin R., de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group. Annals of Medicine. 2001;33(5):337–343. DOI: 10.3109/07853890109002087.

49. Buysse D. J., Reynolds C. F., Monk T. H., Berman S. R., Kupfer D. J. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Research. 1989;28(2):193–213. DOI: 10.1016/0165-1781(89)90047-4.

50. Collin C., Wade D. T., Davies S., Horne V. The Bartel ADL Index a reliability study. International disability studies. 1988;10(2):64–67.

51. Smets E. M., Garssen B., Bonke B., De Haes. J. C. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. Journal of Psychosomatic Research. 1995;39(3):15–25. DOI: 10.1016/0022-3999(94)00125-o.

52. Шабров А. В, Соловьева С. Л. Астенические расстройства в терапевтической практике. СПб.: ИнформМед; 2010. 379 с.

53. Zigmond A. S., Snaith R. P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatrica Scandinavica. 1983;67(6):361–370. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.