Исследование влияния молекулярной массы гиалуроновой кислоты на кинетику высвобождения мангиферина из полимерной матрицы

Введение. В настоящее время широкое распространение получает применение природных биологически активных веществ (БАВ) в качестве эффективных антибактериальных препаратов как для наружного, так и для внутреннего применения. Особый интерес представляет полифенол мангиферин, извлекаемый из листьев растения Mangifera indica. Несмотря на доказанную противомикробную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных штаммов бактерий, применение мангиферина ограничено его низкой растворимостью в воде. Для повышения растворимости и, соответственно, биодоступности применяют различные подходы, в частности инкапсулирование в полимерные и биополимерные матрицы. Одним из перспективных биополимеров для инкапсуляции БАВ является гиалуроновая кислота, обладающая полной биосовместимостью с тканями живого организма и способная к полной биодеградации под воздействием ферментов (гиалуронидаз).

Цель. Изучение кинетики высвобождения природного биологически активного соединения мангиферина из полимерной матрицы на основе гиалуроновой кислоты с различной молекулярной массой.

Материалы и методы. Объектами исследования являлись полимерные плёнки, полученные методом полива 1,5 масс.% формовочных растворов гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1,30 и 2,48 МДа с различным содержанием мангиферина. Соотношение гиалуроновой кислоты к мангиферину варьировалось в пределах от 5 до 25 (по массе). Количественное определение высвободившегося мангиферина проводили методом УФ/ВИД-спектрофотометрии при длине волны 237 нм. В качестве модельной среды использовался фосфатный буферный раствор с рН 7,4. Кинетику высвобождения мангиферина оценивали с помощью различных математических моделей.

Результаты и обсуждение. Исследование кинетики высвобождения мангиферина из полимерной матрицы на основе гиалуроновой кислоты показало сигмоидальный характер высвобождения биологически активного агента. Механизм высвобождения имеет сложный характер типа Super Case II transport, за исключением образца с низким содержанием мангиферина и гиалуроновой кислотой 1,3 МДа, для которого обнаруживается аномальный характер высвобождения (диффузия не по закону Фика), что обусловлено гидрофильной природой гиалуроновой кислоты, быстрым набуханием полимерной матрицы, а также значительным опережением темпов диффузии мангиферина по сравнению со скоростью релаксации полимера. Наиболее подходящей является модель Weibull, описывающая кинетику высвобождения мангиферина с большей точностью по сравнению с другими математическими моделями.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о потенциальной возможности использовать разработанные полимерные плёнки в качестве биомедицинских материалов наружного применения, обеспечивая таким образом трансдермальную доставку лекарственных препаратов. В дальнейшем авторы работы планируют разработать методику обеспечения пролонгированного и контролируемого высвобождения загруженного лекарственного агента, в том числе за счет применения различных сшивающих агентов.

1. Chen J., Sun R., Pan C., Sun Y., Mai B., Li Q. X. Antibiotics and food safety in aquaculture. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2020;68(43):11908–11919. DOI: 10.1021/acs.jafc.0c03996.

2. Manyi-Loh C., Mamphweli S., Meyer E., Okoh A. Antibiotic use in agriculture and its consequential resistance in environmental sources: potential public health implications. Molecules. 2018;23(4):795. DOI: 10.3390/molecules23040795.

3. Liu X., Steele J. C., Meng X.-Z. Usage, residue, and human health risk of antibiotics in Chinese aquaculture: A review. Environmental Pollution. 2017;223:161–169. DOI: 10.1016/j.envpol.2017.01.003.

4. Casey J. A., Tartof S. Y., Davis M. F., Nachman K. E., Price L., Liu C., Yu K., Gupta V., Innes G. K., Tseng H. F., Do V., Pressman A. R., Rudolph K. E. Impact of a Statewide Livestock Antibiotic Use Policy on Resistance in Human Urine Escherichia coli Isolates: A Synthetic Control Analysis. Environmental Health Perspectives. 2023;131(2):027007. DOI: 10.1289/ehp11221.

5. Dutta T. K., Yadav S. K., Chatterjee A. Antibiotics as feed additives for livestock: Human health concerns. Indian Journal of Animal Health. 2019;58(2-Special Issue):121–136. DOI: 10.36062/ijah.58.2spl.2019.121-136.

6. Simjee S., Ippolito G. European regulations on prevention use of antimicrobials from January 2022. Brazilian Journal of Veterinary Medicine. 2022;44:e000822. DOI: 10.29374/2527-2179.bjvm000822.

7. Umair M., Hassan B., Farzana R., Ali Q., Sands K., Mathias J., Afegbua S., Haque M. N., Walsh T. R., Mohsin M. International manufacturing and trade in colistin, its implications in colistin resistance and One Health global policies: a microbiological, economic, and anthropological study. The Lancet Microbe. 2023;4(4):e264–e276. DOI: 10.1016/s2666-5247(22)00387-1.

8. Alghirani M. M., Chung E. L. T., Jesse F. F. A., Sazili A. Q., Loh T. C. Could Phytobiotics replace Antibiotics as Feed Additives to Stimulate Production Performance and Health Status in Poultry? An Overview. Journal of Advanced Veterinary Research. 2021;11(4):254–265.

9. Gheisar M. M., Kim I. H. Phytobiotics in poultry and swine nutrition – a review. Italian Journal of Animal Science. 2017;17(1):92–99. DOI: 10.1080/1828051x.2017.1350120.

10. Du S., Liu H., Lei T., Xie X., Wang H., He X., Tong R., Wang Y. Mangiferin: An effective therapeutic agent against several disorders (Review). Molecular Medicine Reports. 2018;18(6):4775–4786. DOI: 10.3892/mmr.2018.9529.

11. Jyotshna N., Khare P., Shanker K. Mangiferin: A review of sources and interventions for biological activities. Bio-Factors. 2016;42(5):504–514. DOI: 10.1002/biof.1308.

12. Biswas T., Sen A., Roy R., Maji S., Maji H. S. Isolation of Mangiferin from Flowering Buds of Mangifera indica L and its Evaluation of in vitro Antibacterial Activity. Research & Reviews: Journal of Pharmaceutical Analysis. 2015;4(3):49–56.

13. Singh S. K., Tiwari R. M., Sinha S. K., Danta C. C., Prasad S. K. Antimicrobial evaluation of mangiferin and its synthesized analogues. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. 2012;2(2):S884–S887. DOI: 10.1016/s2221-1691(12)60329-3.

14. Loan N. T. T., Long D. T., Yen P. N. D., Hanh T. T. M., Pham T. N., Pham D. T. N. Purification Process of Mangiferin from Mangifera indica L. Leaves and Evaluation of Its Bioactivities. Processes. 2021;9(5):852. DOI: 10.3390/pr9050852.

15. Zheng M. S., Lu Z. Y. Antiviral effect of mangiferin and isomangiferin on herpes simplex virus. Chinese medical journal. 1990;103(2):160–165.

16. Rechenchoski D. Z., Agostinho K. F., Faccin-Galhardi L. C., Garcia Lonni A. A. S., Honório da Silva J. V., Goulart de Andrade F., Pacheco Cunha A., Pontes Silva Ricardo N. M., Nozawa C., Carvalho Linhares R. E. Mangiferin: A promising natural xanthone from Mangifera indica for the control of acyclovir – resistant herpes simplex virus 1 infection. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2020;28(4):115304. DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115304.

17. Grienke U., Schmidtke M., von Grafenstein S., Kirchmair J., Liedl K. R., Rollinger J. M. Influenza neuraminidase: A druggable target for natural products. Natural Product Reports. 2012;29(1):11–36. DOI: 10.1039/c1np00053e.

18. Mei S., Ma H., Chen X. Anticancer and anti-inflammatory properties of mangiferin: A review of its molecular mechanisms. Food and Chemical Toxicology. 2021;149:111997. DOI: 10.1016/j.fct.2021.111997.

19. Saha S., Sadhukhan P., Sil P. C. Mangiferin: A xanthonoid with multipotent anti‐inflammatory potential. BioFactors. 2016;42(5):459–474. DOI: 10.1002/biof.1292.

20. Adin S. N., Gupta I., Aqil M., Mujeeb M., Ahad A. BBD Driven Optimization of Extraction of Therapeutically Active Xanthanoid Mangiferin from Mangifera indica L. Leaves and its Antioxidant Activity. Pharmacognosy Research. 2022;15(1):84–93. DOI: 10.5530/097484900279.

21. Khurana R. K., Kaur R., Kaur M., Kaur R., Kaur J., Kaur H., Singh B. Exploring and validating physicochemical properties of mangiferin through GastroPlus® software. Future Science OA. 2017;3(1):FSO167. DOI: 10.4155/fsoa-2016-0055.

22. Morozkina S. N., Nhung Vu T. H., Generalova Y. E., Snetkov P. P., Uspenskaya M. V. Mangiferin as new potential anti-cancer agent and mangiferin-integrated polymer systems–a novel research direction. Biomolecules. 2021;11(1):79. DOI: 10.3390/biom11010079.

23. Kim D. H., Jeong E. W., Baek Y., Lee H. G. Development of propolis extract-loaded nanoparticles with chitosan and hyaluronic acid for improving solubility and stability. LWT. 2023;181:114738. DOI: 10.1016/j.lwt.2023.114738.

24. Wu T., Han W., Han Y., Ma L., Li M., Sun Y., Liua B., Tian B., Fu Q. Fabrication and characterization of zein-sodium alginate complex nanoparticles as an effective naringenin delivery system: Physicochemical stability, solubility, antioxidant activity. Journal of Molecular Liquids. 2023;386:122569. DOI: 10.1016/j.molliq.2023.122569.

25. Fallacara A., Baldini E., Manfredini S., Vertuani S. Hyaluronic Acid in the Third Millennium. Polymers. 2018;10(7):701. DOI: 10.3390/polym10070701.

26. Falbo F., Spizzirri U.G., Restuccia D., Aiello F. Natural Compounds and Biopolymers-Based Hydrogels Join Forces to Promote Wound Healing. Pharmaceutics. 2023;15(1):271. DOI: 10.3390/pharmaceutics15010271.

27. Bayer I. S. Hyaluronic Acid and Controlled Release: A Review. Molecules. 2020;25(11):2649. DOI: 10.3390/molecules25112649.

28. Jabbari F., Babaeipour V., Saharkhiz S. Comprehensive review on biosynthesis of hyaluronic acid with different molecular weights and its biomedical applications. International Journal of Biological Macromolecules. 2023;240:124484. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2023.124484.

29. Snetkov P., Zakharova K., Morozkina S., Olekchnovich R., Uspenskaya M. Hyaluronic Acid: The Influence of Molecular Weight on Structural, Physical, Physico-Chemical, and Degradable Properties of Biopolymer. Polymers. 2020;12(8):1800. DOI: 10.3390/polym12081800.

30. Chi Y., Huang Y., Kang Y., Dai G., Liu Z., Xu K., Zhong W. The effects of molecular weight of hyaluronic acid on transdermal delivery efficiencies of dissolving microneedles. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;168:106075. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.106075.

31. Lee J. H., Tachibana T., Wadamori H., Yamana K., Kawasaki R., Kawamura S., Isozaki H., Sakuragi M., Akiba I., Yabuki A. Drug-Loaded Biocompatible Chitosan Polymeric Films with Both Stretchability and Controlled Release for Drug Delivery. ACS Omega. 2023;8(1):1282–1290. DOI: 10.1021/acsomega.2c06719.

32. Raveendran R. L., Anirudhan T. S. Development of Macroscopically Ordered Liquid crystalline hydrogel from Biopolymers with robust Antibacterial activity for controlled drug delivery applications. Polymer Chemistry. 2021;12(27):3992–4005. DOI: 10.1039/D1PY00610J.

33. Shirvan A. R., Hemmatinejad N., Bahrami S. H., Bashari A. A comparison between solvent casting and electrospinning methods for the fabrication of neem extract-containing buccal films. Journal of Industrial Textiles. 2022;51(1_ suppl):311S–335S. DOI: 10.1177/15280837211027785.

34. Filippova N. I., Teslev A. A. Application of mathematical modeling in the evaluation of in vitro drug release. Drug development & registration. 2017;4:218–226. (In Russ.)

35. Sjöholm E., Mathiyalagan R., Rajan Prakash D., Lindfors L., Wang Q., Wang X., Ojala S., Sandler N. 3D-Printed Veterinary Dosage Forms–A Comparative Study of Three Semi-Solid Extrusion 3D Printers. Pharmaceutics. 2020;12(12):1239. DOI: 10.3390/pharmaceutics12121239.

36. Herold S. E., Kyser A. J., Orr M. G., Mahmoud M. Y., Lewis W. G., Lewis A. L., Steinbach-Rankins J. M., Frieboes H. B. Release Kinetics of Metronidazole from 3D Printed Silicone Scaffolds for Sustained Application to the Female Reproductive Tract. Biomedical Engineering Advances. 2023;5:100078. DOI: 10.1016/j.bea.2023.100078.

37. Yoo J., Won Y.-Y. Phenomenology of the Initial Burst Release of Drugs from PLGA Microparticles. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2020;6(11):6053–6062. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.0c01228.

38. Huang X., Brazel C. S. On the importance and mechanisms of burst release in matrix-controlled drug delivery systems. Journal of Controlled Release. 2001;73(2–3):121–136. DOI: 10.1016/s0168-3659(01)00248-6.

39. Bakhrushina E. O., Sakharova P. S., Konogorova P. D., Pyzhov V. S., Kosenkova S. I., Bardakov A. I., Zubareva I. M., Krasnyuk I. I., Krasnyuk I. I. Jr. Burst Release from In Situ Forming PLGA-Based Implants: 12 Effectors and Ways of Correction. Pharmaceutics. 2024;16(1):115. DOI: 10.3390/pharmaceutics16010115.

40. Yarce C. J., Pineda D., Correa C. E., Salamanca C. H. Relationship between Surface Properties and In Vitro Drug Release from a Compressed Matrix Containing an Amphiphilic Polymer Material. Pharmaceuticals. 2016;9(3):34. DOI: 10.3390/ph9030034.

41. Strankowska J., Grzywińska M., Łęgowska E., Józefowicz M., Strankowski M. Transport Mechanism of Paracetamol (Acetaminophen) in Polyurethane Nanocomposite Hydrogel Patches—Cloisite® 30B Influence on the Drug Release and Swelling Processes. Materials. 2024;17(1):40. DOI: 10.3390/ma17010040.

42. Danyuo Y., Ani C. J., Salifu A. A., Obayemi J. D., Dozie-Nwachukwu S., Obanawu V. O., Akpan U. M., Odusanya O. S., Abade-Abugre M., McBagonluri F., Soboyejo W. O. Anomalous Release Kinetics of Prodigiosin from Poly-N-Isopropyl-Acrylamid based Hydrogels for The Treatment of Triple Negative Breast Cancer. Scientific Reports. 2019;9(1):3862. DOI: 10.1038/s41598-019-39578-4.

43. De Jesús Martín-Camacho U., Rodríguez-Barajas N., Sánchez-Burgos J. A., Pérez-Larios A. Weibull β value for the discernment of drug release mechanism of PLGA particles. International Journal of Pharmaceutics. 2023;640:123017. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.123017.

44. Ritger P. L., Peppas N. A. A simple equation for description of solute release II. Fickian and anomalous release from swellable devices. Journal of Controlled Release. 1987;5(1):37–42. DOI: 10.1016/0168-3659(87)90035-6.

45. Papadopoulou V., Kosmidis K., Vlachou M., Macheras P. On the use of the Weibull function for the discernment of drug release mechanisms. International Journal of Pharmaceutics. 2006;309(1–2):44–50. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2005.10.044.