Сравнение влияния медного хлорофиллина, рибоксина, индралина и совместного применения глутатиона и аскорбиновой кислоты на выживаемость мышей при фракционированном облучении рентгеновским излучением

Введение. Проблема отсутствия эффективного и безопасного фармакологического средства смягчения последствий воздействия ионизирующего излучения становится все более актуальной. Ее решение затруднено по причине высокой химической токсичности всех известных по-настоящему эффективных радиопротекторов. Сейчас большое внимание уделяется изучению радиозащитных свойств так называемых природных соединений. Но в большинстве данных работ экспериментальная модель подвергалась единоразовому острому облучению. В то же время безопасный и эффективный радиозащитный препарат в условиях фракционированного облучения будет полезен при лучевой терапии онкологических заболеваний и при выполнении космических миссий, а также в условиях радиационного загрязнения территорий.

Цель. Сравнение радиозащитного эффекта медного хлорофиллина, рибоксина, также называемого инозином, и совместного применения глутатиона и аскорбиновой кислоты с таковым для эталонного российского радиопротектора индралина при фракционированном воздействии рентгеновским излучением.

Материалы и методы. Самцы мышей ICR (CD-1) были подвергнуты пяти ежедневным облучениям в дозе 2,5 Гр. В дни каждого облучения экспериментальным животным вводились хлорофиллин (20 мкг/г), индралин (50 мкг/г) в растворе винной кислоты или глутатион (250 мкг/г) и аскорбиновая кислота (150 мкг/г) перед облучением или рибоксин (200 мкг/г) после облучения. Выживаемость мышей оценивалась в течение 30 суток после последнего облучения.

Результаты и обсуждение. Только применение рибоксина обеспечило выживаемость 10 % облученных животных, однако без статистически значимого повышения средней продолжительности жизни погибших особей относительно группы интактных мышей. Значимое повышение данного параметра обеспечило только использование индралина. Медный хлорофиллин не оказал радиозащитного действия. Возможно, применение безметаллических производных хлорофилла в будущем сможет оказать радиопротекторное действие в данных условиях. Совместное применение глутатиона и аскорбиновой кислоты привело к гибели 2 из 10 мышей в период облучений и введений препаратов, не обеспечив повышения выживаемости в период наблюдений.

Заключение. Применение медного хлорофиллина и глутатиона с аскорбиновой кислотой не обеспечило повышения выживаемости и средней продолжительности жизни умерших мышей, подвергнутых облучению в дозе 12,5 Гр, распределенной на 5 фракций по 2,5 Гр. Применение индралина повысило только продолжительность жизни павших животных. Рибоксин способствовал выживанию 10 % соответствующей группы.

1. Рождественский Л. М. Проблемы разработки отечественных противолучевых средств в кризисный период: поиск актуальных направлений развития. Радиационная биология. Радиоэкология. 2020;60(3):279–290. DOI: 10.31857/S086980312003011X.

2. Mun G.-I., Kim S., Choi E., Kim C. S., Lee Y.-S. Pharmacology of natural radioprotectors. Archives of pharmacal research. 2018;41(11):1033–1050. DOI: 10.1007/s12272-018-1083-6.

3. Васин М. В. Классификация противолучевых средств как отражение современного состояния и перспективы развития радиационной фармакологии. Радиационная биология. Радиоэкология. 2013;53(5):459–467. DOI: 10.7868/S0869803113050160.

4. Легеза В. И., Ушаков И. Б., Гребенюк А. Н., Антушевич А. Е. Радиобиология, радиационная физиология и медицина. Санкт-Петербург: Фолиант; 2017. 176 с.

5. Raj S., Manchanda R., Bhandari M., Alam M. S. Review on Natural Bioactive Products as Radioprotective Therapeutics: Present and Past Perspective. Current Pharmaceutical Biotechnology. 2022;23(14):1721–1738. DOI: 10.2174/1389201023666220110104645.

6. Shivappa P., Bernhardt G. V. Natural Radioprotectors on Current and Future Perspectives: A Mini-Review. Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences. 2022;14(2):57–71. DOI: 10.4103/jpbs.jpbs_502_21.

7. Stasiłowicz-Krzemień A., Gościniak A., Formanowicz D., Cielecka-Piontek J. Natural Guardians: Natural Compounds as Radioprotectors in Cancer Therapy. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(13):6937. DOI: 10.3390/ijms25136937.

8. Бурлакова Е. Б., Алесенко А. В., Молочкина Е. М., Пальмина Н. П., Храпова Н. Г. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте. М.: Наука; 1975. 213 с.

9. Лысенко Н. П., Пак В. В., Рогожина Л. В., Кусурова З. Г. Радиобиология. Санкт-Петербург: Лань; 2023. 572 с.

10. Lin Y., Chen X., Yu C., Xu G., Nie X., Cheng Y., Luan Y., Song Q. Radiotherapy-mediated redox homeostasis-controllable nanomedicine for enhanced ferroptosis sensitivity in tumor therapy. Acta Biomaterialia. 2023;159:300–311. DOI: 10.1016/j.actbio.2023.01.022.

11. González E., Cruces M. P., Pimentel E., Sánchez P. Evidence that the radioprotector effect of ascorbic acid depends on the radiation dose rate. Environmental Toxicology and Pharmacology. 2018;62:210–214. DOI: 10.1016/j.etap.2018.07.015.

12. Inal M. E., Akgun A., Kahraman A. Radioprotective effects of exogenous glutathione against whole-body gamma-ray irradiation: age- and gender-related changes in malondialdehyde levels, superoxide dismutase and catalase activities in rat liver. Methods and findings in experimental and clinical pharmacology. 2002;24(4):209–212. DOI: 10.1358/mf.2002.24.4.678452.

13. Averill-Bates D. A. The antioxidant glutathione. Vitamins and hormones. 2023;121:109–141. DOI: 10.1016/bs.vh.2022.09.002.

14. Yemelyanov V. V., Prikaziuk E. G., Lastochkin V. V., Aresheva O. M., Chirkova T. V. Ascorbate-glutathione cycle in wheat and rice seedlings under anoxia and subsequent reaeration. Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2024;28(1):44–54. DOI: 10.18699/vjgb-24-06.

15. Foyer C. H., Kunert K. The ascorbate-glutathione cycle coming of age. Journal of Experimental Botany. 2024;75(9):2682–2699. DOI: 10.1093/jxb/erae023.

16. Вернигорова Л. А., Жорова Е. С., Попов Б. А., Парфенова И. М. Совместное профилактическое применение рибоксина и альгисорба при поступлении в желудочно-кишечный тракт крыс 239Рu. Радиационная биология. Радиоэкология. 2005;45(2):201–206.

17. Попова Н. Р., Гудков С. В., Брусков В. И. Природные пуриновые соединения как радиозащитные средства. Радиационная биология. Радиоэкология. 2014;54(1):38–49. DOI: 10.7868/S0869803114010135.

18. Pospísil M., Netíková J., Pipalová I., Volenec K. Radioprotective effect of inosine and its enhancement by magnesium and global hypoxia. Physiological Research. 1991;40(4):445–452.

19. Hou B., Xu Z.-W., Yang C.-W., Gao Y., Zhao S.-F., Zhang C.-G. Protective effects of inosine on mice subjected to lethal total-body ionizing irradiation. Journal of Radiation Research. 2007;48(1):57–62. DOI: 10.1269/jrr.06067.

20. Сычёва Л. П., Рождественский Л. М., Лисина Н. И., Шлякова Т. Г., Зорин В. В. Антимутагенная активность и гепатопротекторное действие противолучевых препаратов. Медицинская генетика. 2020;19(9):81–82. DOI: 10.25557/2073-7998.2020.09.81-82.

21. Васин М. В., Ушаков И. Б. Потенциальные пути повышения устойчивости организма к поражающему действию ионизирующего излучения с помощью радиомитигаторов. Успехи современной биологии. 2019;139(3):235–253. DOI: 10.1134/S0042132419030098.

22. Поздеев А. В., Лысенко Н. П. Повышение радиационной устойчивости организма млекопитающих при применении препаратов хлорофилла в условиях радиоактивного загрязнения окружающей среды. Известия Международной академии аграрного образования. 2018;2(42):60–62.

23. Geric M., Gajski G., Mihaljevic B., Miljanic S., Domijan A.-M., Garaj-Vrhovac V. Radioprotective properties of food colorant sodium copper chlorophyllin on human peripheral blood cells in vitro. Mutation research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. 2019;845:403027. DOI: 10.1016/j.mrgentox.2019.02.008.

24. Kumar S. S., Shankar B., Sainis K. B. Effect of chlorophyllin against oxidative stress in splenic lymphocytes in vitro and in vivo. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects. 2004;1672(2):100–111. DOI: 10.1016/j.bbagen.2004.03.002.

25. Zimmering S., Olvera O., Hernández M. E., Cruces M. P., Arceo C., Pimental E. Evidence for a radioprotective effect of chlorophyllin in Drosophila. Mutation Research Letters. 1990;245(1):47–49. DOI: 10.1016/0165-7992(90)90024-e.

26. Romodin L. A., Nikitenko O. V., Bychkova T. M., Zrilova Yu. A., Rodionova E. D., Bocharov D. A. Comparative Evaluation of the Radioprotective Properties of Copper Chlorophyllin, Trolox, and Indralin in an Experiment on Mice. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2024;177(3):328–332. DOI: 10.1007/s10517-024-06183-z.

27. Ромодин Л. А., Никитенко О. В., Бычкова Т. М., Зрилова Ю. А., Родионова Е. Д., Бочаров Д. А. Сравнение радиопротекторных свойств рибоксина (инозина) и индралина при профилактическом введении в дозировках 100 мг/кг по критерию выживаемости облучённых мышей. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2024;69(2):18–23. DOI: 10.33266/1024-6177-2024-69-2-18-23.

28. Kaplan E. L., Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations. Journal of the American Statistical Association. 1958;53(282):457–481. DOI: 10.1080/01621459.1958.10501452.

29. Сычёва Л. П., Лисина Н. И., Щеголева Р. А., Рождественский Л. М. Антимутагенное действие противолучевых препаратов в эксперименте на мышах. Радиационная биология. Радиоэкология. 2019;59(4):388–393. DOI: 10.1134/S086980311904012X.

30. Srinivasan S., Torres A.G., Ribas de Pouplana L. Inosine in Biology and Disease. Genes. 2021;12(4):600. DOI: 10.3390/genes12040600.

31. Гудков С. В., Гудкова О. Ю., Штаркман И. Н., Гапеев А. Б., Чемерис Н. К., Брусков В. И. Гуанозин и инозин как природные генопротекторы для клеток крови мышей при воздействии рентгеновского излучения. Радиационная биология. Радиоэкология. 2006;46(6):713–718.

32. Ильин Л. А., Рудный Н. М., Суворов Н. Н., Чернов Г. А., Антипов В. В., Васин М. В., Давыдов Б. И., Михайлов П. П. Индралин – радиопротектор экстренного действия. Противолучевые свойства, фармакология, механизм действия, клиника. М.: Минздрав РФ; 1994. 435 с.

33. Васин М. В., Ушаков И. Б., Чернов Ю. Н., Семенова Л. А., Афанасьев Р. В. Противолучевые свойства индралина и эссенциале Н при раздельном и сочетанном применении в условиях фракционированного γ-облучения. Радиационная биология. Радиоэкология. 2021;61(6):645–651. DOI: 10.31857/S0869803121060126.

34. Singh V. K., Seed T. M. The efficacy and safety of amifostine for the acute radiation syndrome. Expert Opinion on Drug Safety. 2019;18(11):1077–1090. DOI: 10.1080/14740338.2019.1666104.

35. Kouvaris J. R., Kouloulias V. E., Vlahos L. J. Amifostine: the first selective-target and broad-spectrum radioprotector. The Oncologist. 2007;12(6):738–747. DOI: 10.1634/theoncologist.12-6-738.

36. Kuna P., Dostal M., Neruda O., Volenec K., Vodicka I., Navratil L., Petyrek P., Svoboda V., Simsa J., Vavrova J., Hermanska J., Prouza Z., Pitterman P., Listik E., Spurny F., Knajfl J., Podzimek F., Spelda S., Osterreicher J., Konrad F., Havrankova R. Radioprotective effects of amifostine (WR-2721) or cystamine on radiation damage and its repair in rats whole body exposed to fission neutrons. Acta medica. 2004;47(1):19–23.

37. Kuna P., Dostal M., Neruda O., Knajfl J., Petyrek P., Podzimek P., Severa J., Svoboda V., Šimša J., Špelda S., Vavrova J., Heřmanska J., Prouza Z., Pitterman P., Listík E., Navrátil L., Spurny F., Konrad F., Vilasova Z., Havrankova R. Acute toxicity and radioprotective effects of amifostine (WR-2721) or cystamine in single whole body fission neutrons irradiated rats. Journal of Applied Biomedicine. 2004;2:43–49.