Разработка и исследование гранул методом реактивной термоэкструзии на основе интерполимерных сочетаний сополимеров Eudragit® для доставки индометацина

Введение. В результате исследования методом реактивной термоэкструзии (РТЭ) было получено 4 типа гранул с индометацином на основе сополимеров Eudragit® марок ЕРО и L100-55, их физической смеси (ФС), аналогичной по составу синтезированному интерполиэлектролитному комплексу (ИПЭК) ЕРО/L100-55 – 1,95 : 1 (по молям). Проведенная с использованием метода модулированной ДСК отработка условий термоэкструзии показала применимость данного подхода для предварительного моделирования происходящих процессов. Охарактеризованные с использованием методов термического и спектрального анализа полученные гранулы включают индометацин в аморфной форме, образующейся из исходной γ-формы в результате РТЭ образцов. Изучение высвобождения индометацина из полученных гранул в моделирующих продвижение по ЖКТ условиях показало перспективность всех видов разработанных систем для создания конструкций с направленным высвобождением ЛВ в модельные буферные среды, соответствующие голодному или сытому желудку, а также верхним отделам тонкой кишки (ЕРО и ФС ЕРО/L100-55), слепой и правой половины толстой кишки (L100-55) и проксимального отдела толстой кишки (ИПЭК). В последнее время вследствие выраженной пластичности, обусловленной низкой температурой стеклования (Т_с), многие типы сополимеров Eudragit® (Е, RL, RS, FS, NE, NM) находят все более широкое применение в интенсивно развивающейся области фармацевтической технологии – гранулировании методом термоэкструзии, получившей название pharmaceutical melt extrusion (PME). Несмотря на прогрессирующее количество исследований по использованию PME-метода, исследования по изучению возможности применения поликомплексных систем на основе сополимеров семейства Eudragit® незаслуженно отсутствуют. При этом известно, что комбинирование противоположно заряженных пар термопластичных эудрагитов при использовании технологии термоэкструзии позволяет разрабатывать пероральные системы доставки с регулируемой проницаемостью полимерных звеньев в структуре оболочек пеллет вследствие образования интерполимерно связанных участков цепей реагирующих макромолекул в процессе высвобождения лекарственных веществ (ЛВ) в моделирующих желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) средах с прогрессирующим ростом значений рН от желудка до толстой кишки. К сожалению, несмотря на то, что в литературе имеется множество примеров по применению метода термоэкструзии, включая и РТЭ для получения систем доставок ЛВ на основе сополимера Eudragit® ЕРО (ввиду его низкой Т_с), практически отсутствуют исследования, в которых в качестве термоэкструзионного носителя использовался бы интерполиэлектролитный комплекс (ИПЭК) с участием химически комплементарных пар эудрагитов.

Цель. Разработка и исследование термоэкструдированных гранул на основе интерполимерных сочетаний анион-катионных типов сополимеров Eudragit® для доставки индометацина.

Материалы и методы. Подбор и отработка условий термоэкструзии были проведены с использованием методов реометрии, высокотемпературной микроскопии и модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии (мДСК), позволившей смоделировать и воспроизвести условия термоэкструзии. Полученные на одношнековом экструдере гранулы были охарактеризованы с использованием методов мДСК, термогравиметрического анализа (ТГА), ИК- и БИК-спектроскопии. Изучение высвобождения индометацина из гранул в моделирующих продвижение по ЖКТ условиях проводили по методу 2 – «вращающаяся лопасть» согласно ГФ РФ.

Результаты и обсуждение. Термоэкструдированнные гранулы получали из составов бинарных смесей (EPO-ИНД, L100-55-ИНД, ИПЭК (EPO-L100-55)-ИНД), при которых они имели максимальное значение температур стеклования – Т_сmax. Для EPO-ИНД оно составило 30/70, а для ИПЭК (EPO-L100-55)-ИНД и L100-55-ИНД – 40/60. Согласно результатам ИК-спектроскопии, образцы термоэкструдатов, содержащие в своем составе ЕРО, а именно ЕРО-ИНД, ФС ЕРО-L100-55-ИНД и ИПЭК-ИНД, характеризуются смещением полосы ИНД с 1689 до 1678 см^–1, свидетельствующее о переходе исходной кристаллической формы ИНД в аморфную в результате физико-химического взаимодействия ЕРО с ИНД, что, также, подтверждается результатами термического анализа. Кроме того, у всех термоэкструдированных образцов содержащих ЕРО, ИК-спектры характеризуются появлением полосы при 1570 см^–1, подтверждающей образование ионных связей, вследствие взаимодействия ионизированных карбоксильных групп ИНД и L100-55 с диметиламино группами ЕРО. БИК-спектроскопия подтвердила наличие в структуре экструдата на основе ИПЭК (EPO-L100-55)-ИНД как аморфной, так и кристаллической формы γ-формы ИНД, что, по всей видимости, связано с частичным переходом метастабильной аморфной формы в кристаллическую с течением времени. Высвобождение ИНД из экструдатов ЕРО-ИНД при рН 1,2 происходит очень быстро, достигая 100 % в течение получаса. Характер высвобождения ИНД из экструдатов с L100-55-ИНД представляет собой отсрочено-замедленный профиль, контроль скорости выхода которого определяется свойствами формообразующего сополимера (L100-55). Высвобождение ИНД из экструдатов на основе ФС EPO-L100-55-ИНД, как и случае экструдатов ЕРО-ИНД, начинается при рН 1,2, но обеспечивает лишь незначительный выход ЛВ (порядка 30 %). Благодаря содержанию в составе ФС кислотоустойчивого L100-55 стремительный выход ИНД сдвигается из кислой среды (рН = 1,2) в слабокислую (рН = 5,8) обеспечивая 100 % выход ИНД к 2,5 часам эксперимента. Высвобождение ИНД из поликомплексных экструдатов (ЕРО-L100-55)-ИНД характеризуется импульсным профилем высвобождения.

Заключение. В результате исследования методом реактивной термоэкструзии было получено 4 типа гранул с индометацином на основе сополимеров Eudragit® марок ЕРО и L100-55, ИПЭК с их участием и физической смеси, аналогичной ему по составу. Полученные гранулы были охарактеризованы с использованием термических и спектральных методов. Изучение высвобождения индометацина из полученных гранул показало перспективность применения разработанных систем для направленной доставки в различные отделы ЖКТ, начиная от желудка и заканчивая проксимальным отделом толстой кишки.

1. El-Egakey M. A., Soliva M., Speiser P. Hot extruded dosage forms. Technology and dissolution kinetics of polymeric matrices. Pharmaceutica Acta Helvetiae. 1971;46(1):31–52.

2. Patil H., Tiwari R. V., Repka M. A. Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application in Pharmaceutical Formulation. AAPS PharmSciTech. 2016;17(1):20–42. DOI: 10.1208/s12249-015-0360-7.

3. Repka M. A., Bandari S., Kallakunta V. R., Vo A. Q., McFall H., Pimparade M. B., Bhagurkara A. M. Melt extrusion with poorly soluble drugs – An integrated review. International Journal of Pharmaceutics. 2018;535(1–2):68–85. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.10.056.

4. Mendonsa N., Almutairy B., Kallakunta V. R., Sarabu S., Thipsay P., Bandari S., Repka M. A. Manufacturing strategies to develop amorphous solid dispersions: An overview. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2020;55:101459. DOI: 10.1016/j.jddst.2019.101459.

5. Parikh T., Gupta S., Meena A., Serajuddin A. T. Investigation of thermal and viscoelastic properties of polymers relevant to hot melt extrusion – III: Polymethacrylates and polymethacrylic acid-based polymers. Journal of Excipients and Food Chemicals. 2014;5:56–64.

6. Md Badruddoza A. Z., Moseson D. E., Lee H-G., Esteghamatian A., Thipsay P. Role of rheology in formulation and process design of hot melt extruded amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2024;664:124651. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.124651.

7. Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P. Van den Mooter G. Eudragit E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: Comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit L100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013;10(7):2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.

8. Mustafin R. I. Interpolymer combinations of chemically complimentary grades of Eudragit® copolymers: new direction in design of peroral solid dosage forms of drug delivery systems with controlled release (review). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011;45(5):28−39. (In Russ.)

9. Gallardo D. Manufacturing of matrix tablets by combining countercharged poly(meth)acrylate polymers to provide sustained release of highly soluble drugs. [Dissertation.] 2008. Available at: https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DerivateServlet/Derivate-11199/Dissertation%20Diego%20Gallardo%2012_03.pdf. Accessed: 23.11.2024.

10. Xanthos M., Dagli S. S. Compatibilization of polymer blends by reactive processing. Polymer Engineering and Science. 1991;31(13):929–935. DOI: 10.1002/pen.760311302.

11. Maniruzzaman M., Morgan D. J., Mendham A. P., Pang J., Snowden M. J., Douroumis D. Drug–polymer intermolecular interactions in hot-melt extruded solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2013;443(1–2):199–208. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.11.048.

12. Ming L., Zhefei G., Yongcheng L., Huishi P., Ling L., Xu L., Xin P., Chuanbin W. Application of Hot Melt Extrusion for poorly water-soluble drugs: Limitations, Advances and Future Prospects. Current Pharmaceutical Design. 2014;20(3):369–387.

13. Liu X., Zhou L., Zhang F. Reactive melt extrusion to improve the dissolution performance and physical stability of naproxen amorphous solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 2017;14(3):658–673. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00960.

14. Kindermann С., Matthée K., Strohmeyer J., Sievert F., Breitkreutz J. Tailor-made release triggering from hot-melt extruded complexes of basic polyelectrolyte and poorly water-soluble drugs. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2011;79(2):372–381. DOI: 10.1016/j.ejpb.2011.05.001.

15. Moustafine R. I., Sitenkov A. Y., Bukhovets A. V., Nasibullin S. F., Appeltans B., Kabanova T. V., Khutoryanskiy V. V., Van den Mooter G. Indomethacin-containing interpolyelectrolyte complexes based on Eudragit® E PO/S 100 copolymers as a novel drug delivery system. International Journal of Pharmaceutics. 2017;524(1–2):121–133. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.03.053.

16. Liu H., Zhang X., Suwardie H., Wang P., Gogos C. G. Miscibility Studies of Indomethacin and Eudragit® E PO by Thermal, Rheological and Spectroscopic Analysis. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012;101(6):2204–2212. DOI: 10.1002/jps.23075.

17. Liu H., Wang P., Zhang X., Shen F., Gogos C. G. Effects of extrusion process parameters on the dissolution behavior of indomethacin in Eudragit® E PO solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2010;383(1–2):161–169. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2009.09.003.

18. Andrews G. P., Jones D. S., Diak O. A., McCoy C. P., Watts A. B., McGinity J. W. The manufacture and characterisation of hot-melt extruded enteric tablets. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2008;69(1):264–273. DOI: 10.1016/j.ejpb.2007.11.001.

19. Sarode A. L., Sandhu H., Shan N., Malick W., Zia H. Hot melt extrusion (HME) for amorphous solid dispersions: Predictive tools for processing and impact of drug-polymer interactions on supersaturation. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013;48(3):371–384. DOI: 10.1016/j.ejps.2012.12.012.

20. Sarode A. L., Sandhu H., Shan N., Malick W., Zia H. Hot melt extrusion for amorphous solid dispersions: temperature and moisture activated drug-polymer interactions for enhanced stability. Molecular Pharmaceutics. 2013;10(10):3665–3675. DOI: 10.1021/mp400165b.

21. Maniruzzaman M., Pang J., Morgan D. J., Douroumis D. Molecular modeling as a predictive tool for the development of solid dispersions. Molecular Pharmaceutics. 2015;12(4):1040–1049. DOI: 10.1021/mp500510m.

22. Hörmann T.R., Jäger N., Funke A., Mürb R.-K., Khinast J. G., Paudel A. Formulation performance and processability window for manufacturing a dual-polymer amorphous solid dispersion via hot-melt extrusion and strand pelletization. International Journal of Pharmaceutics. 2018;553(1–2):408–421. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.10.035.

23. Bhatkande A., Narala S., Wang H., Narala N., Karnik I., Vemula S. K., Repka M. A. Extrusion-based three-dimensional printing of metronidazole immediate release tablets: Impact of processing parameters and in vitro evaluation. Journal of Pharmaceutical Innovation. 2024;19:72. DOI: 10.1007/s12247-024-09878-y.

24. Van Duong T., Reekmans G., Venkatesham A., Van Aerschot A., Adriaensens P., Van Humbeeck J., Van den Mooter G. Spectroscopic Investigation of the Formation and Disruption of Hydrogen Bonds in Pharmaceutical Semicrystalline Dispersions. Molecular Pharmaceutics. 2017;14(5):1726–1741. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b01172.

25. Moustafine R. I., Bobyleva V. L., Bukhovets A. V., Garipova V. R. Kabanova T. V., Kemenova V. A., Van den Mooter G. Structural transformations during swelling of polycomplex matrices based on countercharged (meth)acrylate copolymers (Eudragit® EPO/Eudragit® L100-55). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100:874–885. DOI: 10.1002/jps.22320.

26. Bukhovets A. V., Fotaki N., Khutoryanskiy V. V., Moustafine R. I. Interpolymer complexes of Eudragit® copolymers as novel carriers for colon-specific drug delivery. Polymers. 2020;12(7):1459. DOI: 10.3390/polym12071459.

27. Gallardo D., Skalsky B., Kleinebudde P. Controlled release solid dosage forms using combinations of (meth)acrylate copolymers. Pharmaceutical Development and Technology. 2008;13(5):413–423. DOI: 10.1080/10837450802202098.

28. Sester C., Ofridam F., Lebaz N., Gagnière E., Mangin D., Elaissari A. pH-Sensitive methacrylic acid–methyl methacrylate copolymer Eudragit L100 and dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate, and methyl methacrylate tri-copolymer Eudragit E100. Polymers for Advanced Technology. 2020;31:440–450. DOI: 10.1002/pat.4780.

29. Liu X., Ma X., Kun E., Guo X., Yu Z., Zhang F. Influence of lidocaine forms (salt vs. freebase) on properties of drug–Eudragit® L100-55 extrudates prepared by reactive melt extrusion. International Journal of Pharmaceutics. 2018;547(1–2):291–302. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.06.009.

30. Sauer D., Zheng W., Coots L. B., McGinity J. W. Influence of processing parameters and formulation factors on the drug release from tablets powder-coated with Eudragit® L100-55. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2007;67(2):464–475. DOI: 10.1016/j.ejpb.2007.02.021.

31. Avgerinos T., Kantiranis N., Panagopoulou A., Malamataris S., Kachrimanis K., Nikolakakis I. Mechanical properties and drug release of venlafaxine HCl solid mini matrices prepared by hot-melt extrusion and hot or ambient compression. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2018;44(2):338–348. DOI: 10.1080/03639045.2017.1391839.

32. Lu J., Obara S., Liu F., Fu W., Zhang W., Kikuchi S. Melt Extrusion for a High Melting Point Compound with Improved Solubility and Sustained Release. AAPS PharmSciTech. 2018;19(1):358–370. DOI: 10.1208/s12249-017-0846-6.

33. Darji M. A., Lalge R. M., Marathe S. P., Mulay T. D., Fatima T., Alshammari A., Lee H. K., Repka M. A., Murthy S. N. Excipient Stability in Oral Solid Dosage Forms: A Review. AAPS PharmSciTech. 2018;19(1):12–26. DOI: 10.1208/s12249-017-0864-4.

34. Aho J., Edinger M., Botker J., Baldursdottir S., Rantanen J. Oscillatory Shear Rheology in Examining the Drug-Polymer Interactions Relevant in Hot Melt Extrusion. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016;105(1):160–167. DOI: 10.1016/j.xphs.2015.11.029.

35. Van Duong T., Lüdeker D., Van Bockstal P-J., De Beer T., Van Humbeeck J., Van den Mooter G. Polymorphism of Indomethacin in Semicrystalline Dispersions: Formation, Transformation, and Segregation. Molecular Pharmaceutics. 2018;15(3):1037–1051. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00930.

36. Priemel P. A., Laitinen R., Grohganz H., Rades T., Strachan C. J. In situ amorphisation of indomethacin with Eudragit® E during dissolution. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2013;85(3):1259–1265. DOI: 10.1016/j.ejpb.2013.09.010.

37. Lubach J. W., Hau J. Solid-State NMR Investigation of Drug-Excipient Interactions and Phase Behavior in Indomethacin-Eudragit E Amorphous Solid Dispersions. Pharmaceutical Research. 2018;35(3):65. DOI: 10.1007/s11095-018-2364-y.

38. Priemel P. A., Laitinen R., Barthold S., Grohganz H., Lehto V.-P., Rades T., Strachan C. J. Inhibition of surface crystallisation of amorphos indomethacin particles in physical drug-polymer mixtures. International Journal of Pharmaceutics. 2013;456(2):301–306. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2013.08.046.

39. Chokshi R. J., Sandhu H. K., Iyer R. M., Shan N. H., Malick A. W., Zia H. Charaterization of physico-mechanical properties of indomethacin and polymers to assess their suitability for hot-melt extrusion process as a means to manufacture solid dispersion/solution. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2005;94(11):2463–2474. DOI: 10.1002/jps.20385.

40. Chokshi R. J., Shan N. H., Sandhu H. K., Malick A. W., Zia H. Characterization of low glass transition temperature indomethacin formulations: Impact of polymer-type and its concentration. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008;97(6):2286–2298.

41. Tanabe S., Higashi K., Umino M., Limwikrant W., Yamamoto K., Moribe K. Yellow coloration phenomena of incorporated indomethacin into folded sheet mesoporous materials. International Journal of Pharmaceutics. 2012;429(1–2):38–45. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.03.011.

42. Heinz A., Savolainen M., Rades T., Strachan C. J. Quantifying ternary mixtures of different solid-state forms of indomethacin by Raman and near-infrared spectroscopy. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007;32(3):182–192. DOI: 10.1016/j.ejps.2007.07.003.

43. Kao J. Y., McGoverin C. M., Graeser K. A., Rades T., Gordon K. C. Measurement of amorphous indomethacin stability with NIR and Raman spectroscopy. Vibrational Spectroscopy. 2012;58:19–26. DOI: 10.1016/j.vibspec.2011.09.009.

44. Nielsen L. H., Keller S. S., Gordon K. C., Boisen A., Rades T., Müllertz A. Spatial confinement can lead to increased stability of amorphous indomethacin. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2012;81(2):418–425. DOI: 10.1016/j.ejpb.2012.03.017.

45. Lomakina E. Y., Teberdieva M. V., Buzunova Y. M., Belousova E. A. Treatment of mild and moderate forms of ulcerative colitis: the possibilities of mesalazine. Medical Council. 2024;(15):182–189. (In Russ.) DOI: 10.21518/ms2024-446.