Анализ особенностей планирования исследований биоэквивалентности с адаптивным дизайном для лекарственных препаратов, аналогов эндогенных соединений адеметионина

Введение. Адаптивный дизайн клинических исследований биоэквивалентности представляет собой более гибкий подход, позволяющий вносить изменения в протоколы в ходе исследования на основании накопленных данных. Для лекарственных препаратов – аналогов эндогенных соединений, к которым относится адеметионин, это может быть рациональным выбором, учитывая присутствие их эндогенных концентраций, возможные физиологические колебания и гомеостатические механизмы. Поскольку адеметионин включен в клинические рекомендации МЗ РФ по лечению различных заболеваний печени, большой интерес вызывает разработка воспроизведенных препаратов, что требует тщательного планирования клинических исследований.

Цель. Анализ разрешенных протоколов клинических исследований биоэквивалентности с адаптивным дизайном для ЛП – аналога эндогенного соединения адеметионина, таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Материалы и методы. В базе данных разрешенных клинических исследований ГРЛС МЗ РФ был проведен поиск протоколов по ключевым словам «адаптивный дизайн», «биоэквивалентность» за период с 2023 по 2024 год.

Результаты и обсуждение. В статье проводится анализ 9 протоколов биоэквивалентности с адаптивным дизайном по Potvin C лекарственных препаратов – аналогов эндогенного соединения адеметионина, таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Первичными конечными точками являлись фармакокинетические параметры C_max и AUC_0–t. В качестве оцениваемого аналита изучался адеметионин. В 77,8 % протоколов планировалась оценка эндогенного фона адеметионина с последующей коррекцией фармакокинетических показателей. В изучаемых протоколах расчет размера выборки не проводился, так как значение коэффициента внутрииндивидуальной вариации (CV_intra) C_max и AUC_0–t адеметионина в литературе не описано.

Заключение. Результаты анализа показали, что для разработки воспроизведенных препаратов адеметионина рациональным является корректно спланированное исследование биоэквивалентности с выбором адаптивного дизайна (до момента публикации в специализированной литературе значений CV_intra адеметионина), с оценкой эндогенного фона. Учитывая модифицированную лекарственную форму, в клинической разработке данных препаратов необходимым является проведение исследований биоэквивалентности с приемом препаратов натощак и после приема пищи.

1. Lee J., Feng K., Xu M., Gong X., Sun W., Kim J., Zhang Z., Wang M., Fang L., Zhao L. Applications of Adaptive Designs in Generic Drug Development. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2021;110(1):32–35. DOI: 10.1002/CPT.2050.

2. Maurer W., Jones B., Chen Y. Controlling the type I error rate in two-stage sequential adaptive designs when testing for average bioequivalence. Statistics in Medicine. 2018;37(10):1587–1766. DOI: 10.1002/SIM.7614.

3. Hinds D., Sun W. An Adaptive Three-Arm Comparative Clinical Endpoint Bioequivalence Study Design With Unblinded Sample Size Re-Estimation and Optimized Allocation Ratio. Pharmaceutical Statistics. 2024;24(1):e2439. DOI: 10.1002/pst.2439.

4. Molins E., Labes D., Schütz H., Cobo E., Ocaña J. An iterative method to protect the type I error rate in bioequivalence studies under two-stage adaptive 2×2 crossover designs. Biometrical Journal. 2021;63:122–33. DOI: 10.1002/bimj.201900388.

5. Isogawa N., Grieve A., Ishii R., Maruo K. Performance Evaluation of Interim Analysis in Bioequivalence Studies. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2024;58(5):863–881. DOI: 10.1007/s43441-024-00664-z.

6. Francioso A., Fanelli S., d’Erme M., Lendaro E., Miraglia N., Fontana M, Cavallaro R. A., Mosca L. Pharmacokinetic properties of a novel formulation of S-adenosyl-l-methionine phytate. Amino Acids. 2021;53(10):1559–1568. DOI: 10.1007/S00726-021-03076-7.

7. Baden K. E. R., McClain H., Craig E., Gibson N., Draime J. A., Chen A. M. H. S-Adenosylmethionine (SAMe) for Liver Health: A Systematic Review. Nutrients. 2024;16(21):3668. DOI: 10.3390/nu16213668.

8. Marzo A., Rescigno A. Pharmacokinetics of endogenous substances: some problems and some solutions. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 1993;18(1):77–88. DOI: 10.1007/BF03220010.

9. Corrillero Bravo A., Ligero Aguilera M. N., Marziali N. R., Moritz L., Wingert V., Klotz K., Schumann A., Grünert S. C., Spiekerkoetter U., Berger U., Lederer A.-K., Huber R., Hannibal L. Analysis of S-Adenosylmethionine and S-Adenosylhomocysteine: Method Optimisation and Profiling in Healthy Adults upon Short-Term Dietary Intervention. Metabolites. 2022;12(5):373. DOI: 10.3390/metabo12050373.

10. Kirsch S.H., Knapp J.-P., Geisel J., Herrmann W., Obeid R. Simultaneous quantification of S-adenosyl methionine and S-adenosyl homocysteine in human plasma by stable-isotope dilution ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B. 2009;877(30):3865–3870. DOI: 10.1016/j.jchromb.2009.09.039.

11. Zhang J., Liu H., Tang L., Lin H., Yao Y., Tong Y., Jin M., Wang K. Pharmacokinetics and food impact assessment of ademetionine enteric-coated tablet as an endogenous substance drug in healthy Chinese volunteers. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2022;47(6):738–744. DOI: 10.1111/jcpt.13601.

12. Potvin D., DiLiberti C. E., Hauck W. W., Parr A. F., Schuirmann D. J., Smith R. A. Sequential design approaches for bioequivalence studies with crossover designs. Pharmaceutical Statistics. 2008;7(4):245–62. DOI: 10.1002/pst.294.

13. Cameron B., Ferreira L., MacDonald I. D. Pharmacokinetic study of a novel oral formulation of S-adenosylmethionine (MSI-195) in healthy subjects: dose escalation, food effect and comparison to a commercial nutritional supplement product. BMC Pharmacology and Toxicology. 2020;21:88. DOI: 10.1186/s40360-020-00466-7.