Хитозан как основа стимулочувствительных систем: систематический обзор (обзор)

Введение. Актуальным направлением современной разработки лекарственных средств является создание стимулочувствительных систем, способных к фазовому переходу «раствор – гель» в организме человека под воздействием различных физиологических факторов (ионный состав среды, температура, pH и др.). Одним из наиболее перспективных стимулочувствительных природных полимеров считается деацетилированное производное основного структурного компонента панцирей ракообразных, хитина, – хитозан. Этот полимер обладает доказанной высокой совместимостью с тканями животных, биоразлагаемостью и собственным антимикробным действием, что позволяет неограниченно его использовать в фармацевтических композициях. Также важно отметить высокую распространенность хитозана в природе, что делает его легкодоступным сырьем для создания новых лекарственных форм и, в частности, для импортозамещения зарубежных полимеров в отечественной фармацевтической технологии.

Текст. Целью представленного обзора стала систематизация информации и исследований касательно хитозана, его производства, физических и химических свойств и факторов, от которых последние зависят, и, самое важное, фармацевтических композиций на основе изучаемого полимера и его модификаций и стимулов, за счет которых происходит фазовый переход в системах доставки, включающих этот деацетилированный природный полисахарид. Хитозан – аминополисахарид, состоящий из β-(1 → 4)-связанных остатков D-глюкозамина и N-ацетил-D-глюкозамина, известен в фармацевтической промышленности с середины ХХ века. За годы исследований были доказаны его биосовместимость, мукоадгезивность и гелеобразующие способности в водных растворах при pH в диапазоне до 6–7. В наиболее исследованные композиции на основе хитозана включались различные низкомолекулярные вспомогательные компоненты для достижения in situ перехода его водных растворов в физиологических условиях, однако многие сшивающие компоненты либо приводили к формированию стационарных гидрогелей, либо обладали токсичностью. Одним из самых перспективных и исследованных сочетаний на сегодняшний день представляется комбинация хитозана с бета-глицерофосфатом. Другой интересной стратегией придания хитозану стимулочувствительных свойств является модификация свободных аминогрупп цепи полимера с помощью других высокомолекулярных соединений путем их сшивания через иминные или амидные связи (как, например, в метоксиполиэтиленгликоль-хитозане), которые способны гидролизоваться в среде организма. Таким образом можно повышать растворимость хитозана и достигать pH- и/или термочувствительности у изучаемых полимеров.

Заключение. В ходе написания обзора были освещены наиболее важные аспекты производства и модификации хитозана, а также продемонстрированы способы придания хитозану pH- или термочувствительных свойств посредством различных стратегий и показаны их преимущества и недостатки. Важно отметить, что не было найдено работ, которые доказывали бы наличие стимулочувствительных свойств у индивидуальных растворов хитозана.

1. Панов Д. А. Влияние хитозана на физико-химические свойства альгината натрия. Ученые записки Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского Биология. Химия. 2018;4(70):311–319.

2. Порфирьева Н. Н., Семина И. И., Мустафин Р. И., Хуторянский В. В. Интраназальное введение как способ доставки лекарств в головной мозг (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):117–127. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4-117-127.

3. Бахрушина Е. О., Демина Н. Б., Шумкова М. М., Родюк П. С., Шуликина Д. С., Краснюк И. И. Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):54–63. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4-54-63.

4. Егоров А. Р., Хрусталев В. Н., Хубиев О. М., Белый А. Э., Голубев Р. А., Есакова В. Е. Новые фунционализированные производные хитозана для пролонгированного высвобождения ципрофлоксацина. Информация и образование границы коммуникаций. 2023;15(23):258–261.

5. Abourehab M. A. S., Pramanik S., Abdelgawad M. A., Abualsoud B. M., Kadi A., Ansari M. J., Deepak A. Recent Advances of Chitosan Formulations in Biomedical Applications. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(18):10975. DOI: 10.3390/ijms231810975.

6. James H. P., John R., Alex A., Anoop K. R. Smart polymers for the controlled delivery of drugs – a concise overview. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2014;4(2):120–127. DOI: 10.1016/j.apsb.2014.02.005.

7. Wells C. M., Harris M., Choi L., Murali V. P., Delbuque Guerra F., Jennings J. A. Stimuli-Responsive Drug Release from Smart Polymers. Journal of Functional Biomaterials. 2019;10(3):34. DOI: 10.3390/jfb10030034.

8. Демина Н. Б., Бахрушина Е. О., Бардаков А. И., Краснюк И. И. Биофармацевтические аспекты дизайна интраназальных лекарственных форм. Фармация. 2019;68(3):12–17. DOI: 10.29296/25419218-2019-03-02.

9. Lu B., Xiong S.-B., Yang H., Yin X.-D., Zhao R.-B. Mitoxantrone-loaded BSA nanospheres and chitosan nanospheres for local injection against breast cancer and its lymph node metastases. II: Tissue distribution and pharmacodynamics. International Journal of Pharmaceutics. 2006;307(2):175–181. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2005.09.038.

10. Budiarso I. J., Rini N. D. W., Tsalsabila A., Birowosuto M. D., Wibowo A. Chitosan-Based Smart Biomaterials for Biomedical Applications: Progress and Perspectives. ACS Biomaterials Science & Engineering. 2023;9(6):3084–3115. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.3c00216.

11. Luckanagul J.A., Pitakchatwong C., Ratnatilaka Na Bhuket P., Muangnoi C., Rojsitthisak P., Chirachanchai S., Wang Q., Rojsitthisak P. Chitosan-based polymer hybrids for thermo-responsive nanogel delivery of curcumin. Carbohydrate Polymers. 2018;181:1119–1127. DOI: 10.1016/j.carbpol.2017.11.027.

12. Prabaharan M., Mano J. F. Stimuli-responsive hydrogels based on polysaccharides incorporated with thermo-responsive polymers as novel biomaterials. Macromolecular Bioscience. 2006;6(12):991–1008. DOI: 10.1002/mabi.200600164.

13. Xing L., Fan Y.-T., Shen L.-J., Yang C.-X., Liu X.-Y., Ma Y.-N., Qi L.-Y., Cho K.-H., Cho C.-S., Jiang H.-L. pH-sensitive and specific ligand-conjugated chitosan nanogels for efficient drug delivery. International Journal of Biological Macromolecules. 2019;141:85–97. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2019.08.237.

14. Мочалова А. Е., Будруев А. В., Олейник А. В., Смирнова Л. А. Термо- и рН-чувствительные гидрогели на основе хитозана, полученные с использованием диазида терефталевой кислоты. Перспективные материалы. 2014;5:61–65.

15. Строкова Н. Г., Подкорытова А. В. Современные способы переработки хитинсодержащего сырья. Труды ВНИРО. 2018;170:124–52.

16. Прокопчук Н. Р., Шашок Ж. С., Вишневский К. В. Прищепенко Д. В., Шкодич В. Ф. Получение нановолокон из биополимера хитозана. Вестник технологического университета. 2015;18(7):115–118.

17. Kou S. G., Peters L. M., Mucalo M. R. Chitosan: A review of sources and preparation methods. International Journal of Biological Macromolecules. 2021;169:85–94. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.12.005.

18. Soon C. Y., Tee Y. B., Tan C. H., Rosnita A. T., Khalina A. Extraction and physicochemical characterization of chitin and chitosan from Zophobas morio larvae in varying sodium hydroxide concentration. International Journal of Biological Macromolecules. 2018;108:135–42. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.11.138.

19. Teli M. D., Sheikh J. Extraction of chitosan from shrimp shells waste and application in antibacterial finishing of bamboo rayon. International Journal of Biological Macromolecules. 2012;50(5):1195–1200. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2012.04.003.

20. Younes I., Rinaudo M. Chitin and chitosan preparation from marine sources. Structure, properties and applications. Marine Drugs. 2015;13(3):1133–1174. DOI: 10.3390/md13031133.

21. El Knidri H., Belaabed R., Addaou A., Laajeb A., Lahsini A. Extraction, chemical modification and characterization of chitin and chitosan. International Journal of Biological Macromolecules. 2018;120(Part A):1181–1189. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.08.139.

22. Jo G.-H., Park R.-D., Jung W.-J., Enzymatic production chitin from crustacean shell waste. In: Kim S.-K., editor. Chitin, Chitosan, Oligosaccharides and Their Derivatives. Boca Raton: CRC Press; 2010. P. 37–45. DOI: 10.1201/EBK1439816035-c4.

23. Doan C. T., Tran T. N., Nguyen V. B., Vo T. P. K., Nguyen A. D., Wang S.-L. Chitin extraction from shrimp waste by liquid fermentation using an alkaline protease-producing strain, Brevibacillus parabrevis. International Journal of Biological Macromolecules. 2019;131:706–715. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2019.03.117.

24. Arbia W., Arbia L., Adour L., Amrane A. Chitin Extraction from Crustacean Shells Using Biological Methods – A Review. Chitin Recovery Using Biological Methods, Food Technol. Biotechnol. 2013;51(1):12–25.

25. Kim S.-K., editor. Chitin, Chitosan, Oligosaccharides and Their Derivatives. Boca Raton: CRC press; 2010. 666 p. DOI: 10.1201/EBK1439816035.

26. Свирщевская Е. В., Зубарева А. А., Бойко А. А., Шустова О. А., Гречихина М. В., Шагдарова Б. Ц., Варламов В. П. Анализ токсичности и биосовместимости производных хитозана с различными физико-химическими свойствами. Прикладная биохимия и микробиология. 2016;52(5):467–475. DOI: 10.7868/S0555109916050159.

27. Новиков В. Ю., Деркач С. Р., Коновалова И. Н., Кучина Ю. А., Долгопятова Н. В. Хитозан из панцирей ракообразных северных морей: Получение и физико-химические свойства. В сб.: Сборник материалов IV Всероссийской конференции. 23–28 сентября 2018 г. Киров; 2018. С. 136–137.

28. Nilsen-Nygaard J., Strand S. P., Vårum K. M., Draget K. I., Nordgård C. T. Chitosan: Gels and interfacial properties. Polymers. 2015;7(3):552–579. DOI: 10.3390/polym7030552.

29. Kean T., Thanou M. Chitin and Chitosan: Sources, Production and Medical Applications. In: Williams P., editor. Renewable Resources for Functional Polymers and Biomaterials. Cambridge: The Royal Society of Chemistry; 2011. P. 292–318. DOI: 10.1039/9781849733519-00292.

30. Khan T. A., Peh K. K., Ch'ng H. S. Reporting degree of deacetylation values of chitosan: the influence of analytical methods. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2002;5(3):205–212.

31. Hussain R., Iman M., Maji T. K. Determination of degree of deacetylation of chitosan and their effect on the release behavior of essential oil from chitosan and chitosan-gelatin complex microcapsules. International Journal of Advanced Engineering Application. 2013;2(4):4–12.

32. Gerasimenko D. V., Avdienko I. D., Bannikova G. E., Zueva O. Yu., Varlamov V. P. Antibacterial Effects of Water-Soluble Low-Molecular-Weight Chitosans on Different Microorganisms. Applied Biochemistry and Microbiology. 2004;40(3):253–257. DOI: 10.1023/B:ABIM.0000025947.84650.b4.

33. Qin C., Du Y., Xiao L., Li Z., Gao X. Enzymic preparation of water-soluble chitosan and their antitumor activity. International Journal of Biological Macromolecules. 2002;31(1–3):111–117. DOI: 10.1016/S0141-8130(02)00064-8.

34. Ilyina A. V., Tikhonov V. E., Albulov A. I., Varlamov V. P. Enzymic preparation of acid-free-water-soluble chitosan. Process Biochemistry. 2000;35(6):563–568. DOI: 10.1016/S0032-9592(99)00104-1.

35. Allan C. R., Hadwiger L. A. The fungicidal effect of chitosan on fungi of varying cell wall composition. Experimental Mycology. 1979;3(3):285–287. DOI: 10.1016/S0147-5975(79)80054-7.

36. Li Q., Dunn E. T., Grandmaison E. W., Goosen M. F. A. Applications and Properties of Chitosan. Journal of Bioactive and Compatible Polymers. 1992;7(4):370–397. DOI: 10.1177/088391159200700406.

37. Casey L. S., Wilson L. D. Investigation of Chitosan-PVA Composite Films and Their Adsorption Properties. Journal of Geoscience and Environment Protection. 2015;03(02):78–84. DOI: 10.4236/gep.2015.32013.

38. Mitani T., Moriyama A., Ishii H. Heavy Metal Uptake by Swollen Chitosan Beads. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. 1992;56(6):985. DOI: 10.1271/bbb.56.985.

39. Kurita K., Sannan T., Iwakura Y. Studies on chitin. VI. Binding of metal cations. Journal of Applied Polymer Science. 1979;23(2):511–515. DOI: 10.1002/app.1979.070230221.

40. Холявка М. Г., Ольшанникова С. С., Артюхов В. Г. Способ получения препарата папаина в геле на основе пищевого хитозана и сукцината хитозана. Патент РФ на изобретение № 2712690 C1. 07.03.2019.

41. Михайленко М. А., Шахтшнейдер Т. П., Антонов И. М., Кузнецова С. А., Брязгин А. А. Способ получения сополимеров хитозана с акриламидом как рН-чувствительного средства доставки биологически активных веществ. Патент РФ на изобретение № 2786240 C1. 21.12.2021.

42. Шагдарова Б. Ц., Лопатин С. А., Коновалова М. В., Ильина А. В., Албулов А. И., Варламов В. П. Способ получения низкомолекулярного хитозана и олигомеров хитозана. Патент РФ на изобретение № 2627870 C1. 12.08.2016.

43. Wang W., Meng Q., Li Q., Liu J., Zhou M., Jin Z., Zhao K. Chitosan Derivatives and Their Application in Biomedicine. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(2):487. DOI: 10.3390/ijms21020487.

44. Croisier F., Jérôme C. Chitosan-based biomaterials for tissue engineering. European Polymer Journal. 2013;49(4):780–792. DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2012.12.009.

45. Irimia T., Dinu-Pîrvu C.-E., Ghica M. V., Lupuleasa D., Muntean D.-L., Udeanu D. I., Popa L. Chitosan-Based In Situ Gels for Ocular Delivery of Therapeutics: A State-of-the-Art Review. Marine Drugs. 2018;16(10):373. DOI: 10.3390/md16100373.

46. Chatterjee S., Chi-Leung Hui P. Review of Stimuli-Responsive Polymers in Drug Delivery and Textile Application. Molecules. 2019;24(14):2547. DOI: 10.3390/molecules24142547.

47. Ullah F., Othman M. B. H., Javed F., Ahmad Z., Akil H. Classification, processing and application of hydrogels: A review. Materials Science and Engineering: C. 2015;57:414–433. DOI: 10.1016/j.msec.2015.07.053.

48. Rizwan M., Yahya R., Hassan A., Yar M., Azzahari A., Selvanathan V., Sonsudin F., Abouloula C. pH Sensitive Hydrogels in Drug Delivery: Brief History, Properties, Swelling, and Release Mechanism, Material Selection and Applications. Polymers. 2017;9(4):137. DOI: 10.3390/polym9040137.

49. Affes S., Aranaz I., Acosta N., Heras Á., Nasri M., Maalej H. Chitosan derivatives-based films as pH-sensitive drug delivery systems with enhanced antioxidant and antibacterial properties. International Journal of Biological Macromolecules. 2021;182:730–742. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2021.04.014.

50. Du H., Liu M., Yang X., Zhai G. The design of pH-sensitive chitosan-based formulations for gastrointestinal delivery. Drug Discovery Today. 2015;20(8):1004–1011. DOI: 10.1016/j.drudis.2015.03.002.

51. Wei J., Xue W., Yu X., Qiu X., Liu Z. pH Sensitive phosphorylated chitosan hydrogel as vaccine delivery system for intramuscular immunization. Journal of Biomaterials Applications. 2017;31(10):1358–1369. DOI: 10.1177/0885328217704139.

52. Tsao C. T., Hsiao M. H., Zhang M. Y., Levengood S. L., Zhang M. Chitosan-PEG hydrogel with sol-gel transition triggerable by multiple external stimuli. Macromolecular Rapid Communications. 2015;36(3):332–338. DOI: 10.1002/marc.201400586.

53. Fu C., Wang S., Feng L., Liu X., Ji Y., Tao L., Li S., Wei Y. Hierarchically porous chitosan-PEG-silica biohybrid: synthesis and rapid cell adsorption. Advanced Healthcare Materials. 2013;2(2):302–305. DOI: 10.1002/adhm.201200166.

54. Hsu L.-W., Lee P.-L., Chen C.-T., Mi F.-L., Juang J.-H., Hwang S.-M., Ho Y.-C., Sung H.-W. Elucidating the signaling mechanism of an epithelial tight-junction opening induced by chitosan. Biomaterials. 2012;33(26):6254–6263. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.05.013.

55. Lee S. Y., Lee Y., Kim J. E., Park T. G., Ahn C.-H. A novel pH-sensitive PEG-PPG-PEG copolymer displaying a closed-loop sol–gel–sol transition. Journal of Materials Chemistry. 2009;19(43):8198–8201. DOI: 10.1039/b912540j.

56. Bigucci F., Luppi B., Musenga A., Zecchi V., Cerchiara T. Chitosan Salts Coated with Stearic Acid as Colon-Specific Delivery Systems for Vancomycin. Drug Delivery. 2008;15(5):289–293. DOI: 10.1080/10717540802006468.

57. Jalalvandi E., Shavandi A. In situ-forming and pH-responsive hydrogel based on chitosan for vaginal delivery of therapeutic agents. Journal of Materials Science: Materials in Medicine. 2018;29(10):158. DOI: 10.1007/s10856-018-6166-x.

58. Omidi S., Pirhayati M., Kakanejadifard A. Co-delivery of doxorubicin and curcumin by a pH-sensitive, injectable, and in situ hydrogel composed of chitosan, graphene, and cellulose nanowhisker. Carbohydrate Polymers. 2020;231:115745. DOI: 10.1016/j.carbpol.2019.115745.

59. Tan H., Rubin J. P., Marra K. G. Injectable in situ forming biodegradable chitosan-hyaluronic acid based hydrogels for adipose tissue regeneration. Organogenesis. 2010;6(3):173–180. DOI: 10.4161/org.6.3.12037.

60. Gupta S., Vyas S. P. Carbopol/chitosan based pH triggered in situ gelling system for ocular delivery of timolol maleate. Scientia Pharmaceutica. 2010;78(4):959–976. DOI: 10.3797/scipharm.1001-06.

61. Gupta H., Jain S., Mathur R., Mishra P., Mishra A. K., Velpandian T. Sustained ocular drug delivery from a temperature and pH triggered novel in situ gel system. Drug Delivery. 2007;14(8):507–515. DOI: 10.1080/10717540701606426.

62. Zarrintaj P., Jouyandeh M., Ganjali M. R., Hadavand B. S., Mozafari M., Sheiko S. S., Vatankhah-Varnoosfaderani M., Gutiérrez T. J., Saeb M. R. Thermo-sensitive polymers in medicine: A review. European Polymer Journal. 2019;117:402–423. DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2019.05.024.

63. Zhou H. Y., Jiang L. J., Cao P. P., Li J. B., Chen X. G. Glycerophosphate-based chitosan thermosensitive hydrogels and their biomedical applications. Carbohydrate Polymers. 2015;117:524–536. DOI: 10.1016/j.carbpol.2014.09.094.

64. Qi X., Qin X., Yang R., Qin J., Li W., Luan K., Wu Z., Song L. Intra-articular Administration of Chitosan Thermosensitive In Situ Hydrogels Combined With Diclofenac Sodium-Loaded Alginate Microspheres. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016;105(1):122–130. DOI: 10.1016/j.xphs.2015.11.019.

65. Gholizadeh H., Messerotti E., Pozzoli M., Cheng S., Traini D., Young P., Kourmatzis A., Caramella C., Ong H. X. Application of a Thermosensitive In Situ Gel of Chitosan-Based Nasal Spray Loaded with Tranexamic Acid for Localised Treatment of Nasal Wounds. AAPS PharmSciTech. 2019;20(7):299. DOI: 10.1208/s12249-019-1517-6.

66. Gholizadeh H., Cheng S., Pozzoli M., Messerotti E., Traini D., Young P., Kourmatzis A., Ong H. X. Smart thermosensitive chitosan hydrogel for nasal delivery of ibuprofen to treat neurological disorders. Expert Opinion on Drug Delivery. 2019;16(4):453–466. DOI: 10.1080/17425247.2019.1597051.

67. Naik A., Nair H. Formulation and evaluation of thermosensitive biogels for nose to brain delivery of doxepin. BioMed Research International. 2014;2014:847547. DOI: 10.1155/2014/847547.

68. Liu L., Gao Q., Lu X., Zhou H. In situ forming hydrogels based on chitosan for drug delivery and tissue regeneration. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2016;11(6):673–683. DOI: 10.1016/j.ajps.2016.07.001.

69. Navard P. The European Polysaccharide Network of Excellence (EPNOE). Carbohydrate Polymers. 2013;93(1):2. DOI: 10.1016/j.carbpol.2012.12.021.

70. Sarkar D., Martinez J. Use of Atomized Intranasal Tranexamic Acid as an Adjunctive Therapy in Difficult-to-Treat Epistaxis. Journal of Special Operations Medicine. 2019;19(2):23–28. DOI: 10.55460/CV5L-GVGA.

71. Chenite A. Rheological characterisation of thermogelling chitosan/glycerol-phosphate solutions. Carbohydrate Polymers. 2001;46(1):39–47. DOI: 10.1016/S0144-8617(00)00281-2.

72. Foxman E. F., Storer J. A., Fitzgerald M. E., Wasik B. R., Hou L., Zhao H., Turner P. E., Pyle A. M., Iwasaki A. Temperature-dependent innate defense against the common cold virus limits viral replication at warm temperature in mouse airway cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2015;112(3):827–832. DOI: 10.1073/pnas.1411030112.

73. Kim S., Nishimoto S. K., Bumgardner J. D., Haggard W. O., Gaber M. W., Yang Y. A chitosan/β-glycerophosphate thermo-sensitive gel for the delivery of ellagic acid for the treatment of brain cancer. Biomaterials. 2010;31(14):4157–4166. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2010.01.139.

74. Pieklarz K., Jenczyk J., Modrzejewska Z., Owczarz P., Jurga S. An Investigation of the Sol-Gel Transition of Chitosan Lactate and Chitosan Chloride Solutions via Rheological and NMR Studies. Gels. 2022;8(10):670. DOI: 10.3390/gels8100670.

75. Jiang G., Sun J., Ding F. PEG-g-chitosan thermosensitive hydrogel for implant drug delivery: Cytotoxicity, in vivo degradation and drug release. Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. 2014;25(3):241–256. DOI: 10.1080/09205063.2013.851542.