Применение метода влажной грануляции в технологии таблеток 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина, повышающего детоксицирующую функцию печени

Введение. 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантин является перспективным веществом-индуктором монооксигеназной системы гепатоцитов, по данным доклинических исследований повышающим детоксицирующую функцию гепатоцитов на моделях неконъюгированной гипербилирубинемии, ишемии печени, токсичеcкого гепатита, острой гипобаричеcкой гипоксии. Ранее показана возможность получения таблеток на основе 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина методом прямого прессования, однако при дальнейшей разработке с увеличением загрузки таблеточной массы выявлены сложности с полнотой заполнения матрицы таблетпресса, что связано с недостаточной сыпучестью таблеточной массы. Это приводило к ухудшению однородности дозирования и увеличению количества брака по параметру средней массы. В рамках дальнейшей фармацевтической разработки и улучшения технологических свойств таблеточной массы предпринята попытка применить метод влажной грануляции для получения таблеток 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина с сохранением состава наполнителей (лактозы моногидрата и микрокристаллической целлюлозы) и формы, выдерживающих испытания согласно Государственной фармакопее РФ. Для этого изучено влияние связывающих веществ, антифрикционных агентов и размера гранул на технологические свойства таблетируемой массы, проведен анализ распадаемости и прочности таблеток.

Цель. Разработка состава для влажного гранулирования 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F] ксантина с получением гранул, обладающих оптимальными технологическими свойствами для получения таблеток высокого качества, выдерживающих испытания согласно Государственной фармакопее РФ.

Материалы и методы. Для получения гранул в качестве исходного сырья использовали фармацевтическую субстанцию 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина (серия DPDX280424001). Использовали как наполнители лактозы моногидрат (200-559-2, ООО «Нефтегазхимкомплект», Россия), микрокристаллическую целлюлозу (100-32-2, Silverline chemicals Ltd., Индия), крахмал картофельный и гидроксипропилцеллюлозу (ZW180113, Fengchen Group Co., Ltd., Китай), воду очищенную. Связывающие вещества представлены 5%-м гелем поливинилпирролидона, 5%-й крахмальной слизью и 5%-м гелем гидроксипропилметилцеллюлозы. Как антифрикционные вещества рассматривали магния стеарат (209-150-3, Ataman Chemicals, Турция), кальция стеарат и тальк (ООО «Агат-Мед», Россия). Таблеточные массы оценивали по показателям силы выталкивания таблетки из матрицы, сыпучести, насыпной плотности, прессуемости. В качестве пресс-станка использовали пресс для таблеток EP-1 (ERWEKA GmbH, Германия). Оценивали прочность на раздавливание, распадаемость и среднюю массу полученных таблеток. Анализ получаемых таблеток проводили в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации по параметрам «средняя масса», «прочность на раздавливание», «распадаемость».

Результаты и обсуждение. На основе латинского квадрата с применением шкалы желательности Харрингтона с последующим дисперсионным анализом экспериментальных данных выявлено, что наибольшее влияние на сыпучесть гранул 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина оказывает размер (влияние до 77,68 %, оптимальный размер гранул 0,5–1 мм). Влияние связывающих агентов на распадаемость и прочность составило до 99,38 и до 95,35 % соответственно. Получение гранул с применением в качестве связывающего агента 5%-й крахмальной слизи позволило увеличить сыпучесть таблеточной массы с 3,5–4,0 до 12,5–12,9 г/с в сравнении с сыпучестью аналогичного состава таблеточной массы без применения метода влажной грануляции. Отклонение в средней массе не превышало 5 %, полученные таблетки не имели дефектов, сколов, выдерживали испытания на прочность и распадаемость.

Заключение. В результате проведенных экспериментов изучено влияние влажной грануляции на технологические свойства таблеточной массы 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Полученные гранулы обладали повышенной сыпучестью в сравнении с исходной таблеточной массой, что позволило исключить неполную заполняемость матрицы таблетпресса, улучшило однородность дозирования, исключило образование брака и дефектов таблеток с сохранением их прочности и распадаемости в сравнении с методом прямого прессования. Улучшение сыпучести смеси за счет образования гранул также позволяет рассматривать в качестве дополнительных лекарственных форм 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина капсулы и саше-пакеты. 

1. Cotter T. G., Rinella M. Nonalcoholic Fatty Liver Disease 2020: The State of the Disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1851–1864. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.052.

2. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Ya., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L., Friedman S. L., Diago M., Romero-Gomez M. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149(2):367–378. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.04.005.

3. Jamwal R., Barlock B. J. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Hepatic Cytochrome P450 (CYP) Enzymes. Pharmaceuticals. 2020;13(9):222. DOI: 10.3390/ph13090222.

4. Woolsey S. J., Mansell S. E., Kim R. B., Tirona R. G., Beaton M. D. CYP3A Activity and Expression in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Drug Metabolism and Disposition. 2015;43(10):1484–1490. DOI: 10.1124/dmd.115.065979.

5. Evers R., Piquette-Miller M., Polli J. W., Russel F. G. M., Sprowl J. A., Tohyama K., Ware J. A., de Wildt S. N., Xie W., Brouwer K. L. R. Disease-Associated Changes in Drug Transporters May Impact the Pharmacokinetics and/or Toxicity of Drugs: A White Paper From the International Transporter Consortium. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2018;104:900–915. DOI: 10.1002/cpt.1115.

6. Cobbina E., Akhlaghi F. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) – Pathogenesis, classification, and effect on drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metabolism Reviews. 2017;49(2):197–211. DOI: 10.1080/03602532.2017.1293683.

7. Газизова И. Р., Алехин Е. К. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;5:96–98.

8. Никитин Н. А., Халиуллин Ф. А., Алехин Е. К., Токунова Э. Ф., Тюрина О. В., Клен Е. Э., Тюрина Л. А. Зависимости «структура-активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение II Исследование индукторов. Химико-фармармацевтический журнал. 2001;6:46–49.

9. Arshad M. S., Zafar S., Yousef B., Alyassin Y., Ali R., AlAsiri A., Chang M.-W., Ahmad Z., Elkordy A. A., Faheem A., Pitt K. A review of emerging technologies enabling improved solid oral dosage form manufacturing and processing. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021;178:113840. DOI: 10.1016/j.addr.2021.113840.

10. Петраков А. И., Шейкин В. В., Кривощёков С. В., Безверхняя Е.А., Гурьев А. М., Белоусов М. В. Разработка состава таблетированной лекарственной формы индуктора монооксигеназной системы гепатоцитов на основе 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):189–196. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1517.

11. Caccavo D., Lamberti G., Barba A. A. Analysis and simulation of wet-granulation processes. Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers. 2024;159:105455. DOI: 10.1016/j.jtice.2024.105455.

12. Macho O., Gabrišová L., Guštafík A., Jezso K., Juriga M., Kabát J., Blaško J. The Influence of Wet Granulation Parameters on the Compaction Behavior and Tablet Strength of a Hydralazine Powder Mixture. Pharmaceutics. 2023;15(8):2148. DOI: 10.3390/pharmaceutics15082148.

13. Голубев А. Н., Нгуен Т. Ш., Басевич А. В., Сорокин В. В., Каухова И. Е., Марченко А. Л., Смирнова Е. М. Подходы к разработке состава таблеток с использованием современного статистического программного обеспечения и концепции Quality-by-Design. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):45–48. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48.

14. Терентьева О. А., Флисюк Е. В., Ивкин Д. Ю., Наркевич И. А. Разработка состава и технологии таблеток нового нейропротекторного средства с использованием дробного факторного эксперимента. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(1):18–22. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-1-18-22.

15. Franceschinis E., Bressan V., Fontanel E., Realdon N., Volpato S., Santomaso A. C. Effect of the drying type on the properties of granules and tablets produced by high shear wet granulation. Powder Technology. 2024;434:119316. DOI: 10.1016/j.powtec.2023.119316.

16. Veronica N., Lee E. S. M., Heng P. W. S., Liew C. V. Functionality of wet-granulated disintegrant in comparison to directly incorporated disintegrant in a poorly water-soluble tablet matrix. International Journal of Pharmaceutics. 2024;661:124467. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2024.124467.