Оценка психотропного действия нового производного хромонсодержащих аллилморфолинов на мышах линии BALB/c

Введение. Поиск эффективных подходов к лечению тревожных расстройств, в частности разработка и изучение препаратов с анксиолитическим действием, в настоящее время является одной из наиболее актуальных задач нейробиологических исследований. Исследование изменения поведения рыб Danio rerio под действием новой группы веществ – хромонсодержащих аллилморфолинов – выявило их способность оказывать дозозависимую седацию, а одно из соединений ряда – (E)-4-[3-(6-хлор-4-оксо-4H-хромен-3-ил)-4-циклогексилаллил]морфолин-4-ия хлорид (33а), помимо седативного, оказывало также противотревожное действие в низких концентрациях. Danio rerio является эволюционно гораздо более древним видом, чем человек, и поэтому структурные и функциональные различия между рецепторами могут быть весьма существенны, что делает необходимым проведение оценки фармакологического профиля новых соединений на трансляционной модели, имеющей больше генетических сходств с человеком, а именно на грызунах.

Цель. В проведенном исследовании было изучено влияние 33а на тревожное поведение, когнитивные функции и силу хвата мышей линий BALB/c при остром и хроническом введении.

Материалы и методы. Оценку фармакологической активности проводили с помощью тестов «Открытое поле» (ОП), «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Черно-белая камера» (ЧБК), «Т-образный лабиринт», «Закапывание шариков», «Подвешивание за хвост» и «Сила хвата» на мышах линии BALB/c (по 15 особей в каждой группе) при остром введении 33а в дозах 1, 10 и 50 мг/кг и двухнедельном введении доз 1 и 10 мг/кг.

Результаты и обсуждение. При остром введении вещество в дозе 50 мг/кг уменьшало число закопанных шариков, а в дозе 10 мг/кг при хроническом введении снижало латентное время первого перехода из темной камеры в белую в тесте ЧБК, что можно рассматривать как проявления анксиолитического действия. Однако в классическом тесте ПКЛ не было каких-либо статистически значимых эффектов, свидетельствующих об анксиолитическом действии 33а. В исследовании не было выявлено негативного влияния изучаемого вещества на пространственную память и силу хвата мышей, что может свидетельствовать об отсутствии у него нейротоксического действия.

Заключение. Полученные результаты подтвердили способность соединения 33а оказывать дозозависимое угнетение локомоторной активности, однако этот эффект был продемонстрирован не во всех тестах. Дальнейшее расширение спектра используемых поведенческих тестов, а также использование экспериментальных моделей может позволить выявить специфическую активность соединения 33а, а также других хромонсодержащих производных аллилморфолина.

1. Chernov N. M., Shutov R. V., Barygin O. I., Dron M. Y., Starova G. L., Kuz’mich N. N., Yakovlev I. P. Synthesis of Chromone-Containing Allylmorpholines through a Morita–Baylis–Hillman-Type Reaction. European Journal of Organic Chemistry. 2018;45(2018):6304–6313. DOI: 10.1002/ejoc.201801159.

2. Prikhodko V. A., Sysoev Yu. I., Gerasimova E. V., Okovityi S. V. Novel Chromone-Containing Allylmorpholines Induce Anxiolytic-like and Sedative Effects in Adult Zebrafish. Biomedicines. 2022;10(11):2783. DOI: 10.3390/biomedicines10112783.

3. Breschi A., Gingeras T. R., Guigó R. Comparative transcriptomics in human and mouse. Nature Reviews Genetics. 2017;18(7):425–440. DOI: 10.1038/nrg.2017.19.

4. Munier J. J., Pank J. T., Severino A., Wang H., Zhang P., Vergnes L., Reue K. Simultaneous monitoring of mouse grip strength, force profile, and cumulative force profile distinguishes muscle physiology following surgical, pharmacologic and diet interventions. Scientific Reports. 2022;12(1):16428. DOI: 10.1038/s41598-022-20665-y.

5. Porsolt R. D., Bertin A., Jalfre M. Behavioral despair in mice: A primary screening test for antidepressants. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 1977;229(2):327–336.

6. Lalonde R., Strazielle C. Relations between open-field, elevated plus-maze, and emergence tests in C57BL/6J and BALB/c mice injected with GABA- and 5HT-anxiolytic agents. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2010;24(3):365–376. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2009.00772.x.

7. Rogóż Z., Skuza G. Anxiolytic-like effects of olanzapine, risperidone and fluoxetine in the elevated plus-maze test in rats. Pharmacological Reports. 2011;63(6):1547–1552. DOI: 10.1016/s1734-1140(11)70719-8.

8. Tang X., Orchard S. M., Sanford L. D. Home cage activity and behavioral performance in inbred and hybrid mice. Behavioural Brain Research. 2002;136(2):555–569. DOI: 10.1016/s0166-4328(02)00228-0.

9. Tsuchimine S., Matsuno H., O’Hashi K., Chiba S., Yoshimura A., Kunugi H., Sohya K. Comparison of physiological and behavioral responses to chronic restraint stress between C57BL/6J and BALB/c mice. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2020;525(1):33–38. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.073.

10. Gururajan A., Reif A., Cryan J. F., Slattery D. A. The future of rodent models in depression research. Nature Reviews Neuroscience. 2019;20(11):686–701. DOI: 10.1038/s41583-019-0221-6.

11. Wang Q., Timberlake M. A., Prall K., Dwivedi Y. The recent progress in animal models of depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2017;77:99–109. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2017.04.008.

12. Sánchez C., Meier E. Behavioral profiles of SSRIs in animal models of depression, anxiety and aggression. Are they all alike? Psychopharmacology. 1997;129(3):197–205. DOI: 10.1007/s002130050181.

13. Silva S., Fonseca C., Bicker J., Falcão A., Fortuna A. Intranasal administration of sertraline ensures sustained brain delivery and antidepressant effect in a mouse model of depression. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2024;194:118–130. DOI: 10.1016/j.ejpb.2023.12.002.

14. Krishnan V., Nestler E. J. Animal models of depression: molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 2011;7:121–147. DOI: 10.1007/7854_2010_108.

15. Belovicova K., Bogi E., Csatlosova K., Dubovicky M. Animal tests for anxiety-like and depression-like behavior in rats. Interdisciplinary Toxicology. 2017;10(1):40–43. DOI: 10.1515/intox-2017-0006.

16. Lezak K. R., Missig G., Carlezon Jr W. A. Behavioral methods to study anxiety in rodents. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2017;19(2):181–191. DOI: 10.31887/DCNS.2017.19.2/wcarlezon.

17. Wadenberg M.-L. G., Hicks P. B. The conditioned avoidance response test re-evaluated: is it a sensitive test for the detection of potentially atypical antipsychotics? Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1999;23(6):851–862. DOI: 10.1016/s0149-7634(99)00037-8.

18. Gamzu E. R. Animal Model Studies of Benzodiazepine-Induced Amnesia. In: Hindmarch I., Ott H., editors. Benzodiazepine Receptor Ligands, Memory and Information Processing. Berlin: Springer-Verlag; 1988. P. 218–229. DOI: 10.1007/978-3-642-73288-1_16.

19. Kaplan K., Hunsberger H. C. Benzodiazepine-induced anterograde amnesia: detrimental side effect to novel study tool. Frontiers in Pharmacology. 2023;14:1257030. DOI: 10.3389/fphar.2023.1257030.

20. Asth L., Lobão-Soares B., André E., de Paula Soares V., Gavioli E. C. The elevated T-maze task as an animal model to simultaneously investigate the effects of drugs on long-term memory and anxiety in mice. Brain Research Bulletin. 2012;87(6):526–533. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2012.02.008.

21. De-Mello N., Carobrez A. P. Elevated T-maze as an animal model of memory: effects of scopolamine. Behavioural Pharmacology. 2002;13(2):139–148. DOI: 10.1097/00008877-200203000-00005.

22. Yadang F. S. A., Nguezeye Y., Kom C. W., Betote P. H. D., Mamat A., Tchokouaha L. R. Y., Taiwé G. S., Agbor G. A., Bum E. N. Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice: Neuroprotective Effects of Carissa edulis (Forssk.) Valh (Apocynaceae) Aqueous Extract. International Journal of Alzheimer’s Disease. 2020; 2020:6372059. DOI: 10.1155/2020/6372059.