Потенциальные мишени для нового противотуберкулезного препарата группы диарилхинолинов тиозонида

Введение. Диарилхинолины принято считать группой оптимальных кандидатов на роль противотуберкулезных препаратов (ПТП) для лечения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

Цель. Провести компьютерный анализ и оценку потенциальных молекулярных мишеней отечественного противотуберкулезного препарата тиозонида с использованием современных биоинформатических подходов.

Материалы и методы. Для прогнозирования мишеней лекарства был применен сервис SEA Search Service, который, опираясь на степень химического сходства молекул, рассчитываемую по коэффициенту Танимото, предсказывает воздействие исследуемого лиганда на известные мишени. Для анализа были отобраны соединения из базы данных ChEMBL, поиск структурно подобных молекул осуществляли с расчетом меры сходства по коэффициенту Танимото. Возможные мишени тиозонида предсказывали с помощью сервиса PPB (Polypharmacology Browser for Target Prediction), используя шесть разных фингерпринтов и четыре их сочетания. Выявлен значительный потенциал тиозонида для связывания с белками микобактерий, в том числе M. tuberculosis. Было выполнено компьютерное прогнозирование возможных биологических мишеней тиозонида с применением сервиса PPB (Polypharmacology Browser for Taget Prediction in ChEMBL) для анализа полифармакологии. Инициированный на основе химической структуры тиозонида в формате SMILES поисковый запрос позволил выявить среди различных мишеней, представленных в базе данных ChEMBL наиболее вероятные для взаимодействия с изучаемым соединением.

Результаты и обсуждение. Согласно результатам компьютерного скрининга, тиозонид продемонстрировал наиболее выраженную прогнозируемую активность в отношении различных представителей рода Mycobacterium, в том числе M. tuberculosis. На основании результатов исследования наиболее вероятными мишенями с участком связывания тиозонида оказались субъединицы бактериальной АТФ-синтазы – фермента, который выполняет центральную функцию в энергетическом обмене клетки, связывая процессы синтеза и гидролиза АТФ с перемещением протонов через мембрану. В качестве возможных мишеней для молекулы тиозонида в этом сервисе также были выделены некоторые белки человека, однако сродство тиозонида к этим мишеням у данных белков можно считать довольно низким.

Заключение. Результаты исследований демонстрируют избирательную активность тиозонида в отношении микобактерий, в частности штаммов M. tuberculosis. Тиозонид селективно взаимодействует с ключевыми субъединицами АТФ-синтазного комплекса бактерий, нарушая его каталитическую функцию. Тиозонид демонстрирует низкое сродство к мишеням организма человека (показатель аффинности не выше 0,1).

1. Савченко А. Ю., Меньшикова Л. А., Раменская Г. В., Смолярчук Е. А. Фармакокинетическое исследование инновационного противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-3-3-6.

2. Бочарова И. В., Буренков М. С., Лепеха Л. Н., Смирнова Т. Г., Черноусова Л. Н., Демихова О. В. Доклинические исследования специфической активности нового противотуберкулезного препарата тиозонид. Туберкулез и болезни легких. 2014;(6):46–50. DOI: 10.21292/2075-1230-2014-0-6-46-50.

3. Савченко А. Ю., Буренков М. С., Байдин П. С., Раменская Г. В., Перова Н. В., Кукес В. Г. Противотуберкулезная активность на фоне лекарственной устойчивости возбудителя в эксперименте как основа перспективы использования препарата тиозонид. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2020;35(1):125–132. DOI: 10.29001/2073-8552-2020-35-1-125-132.

4. Koul A., Dendouga N., Vergauwen K., Molenberghs B., Vranckx L., Willebrords R., Ristic Z., Lill H., Dorange I., Guillemont J., Bald D., Andries K. Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP synthase. Nature Chemical Biology. 2007;3(6):323–324. DOI: 10.1038/nchembio884.

5. Тихонова Л. Ю., Соколова В. В., Тарасюк И. А., Екименко А. М., Черенкова М. А., Кудлай Д. А. Опыт применения препарата бедаквилин у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в амурской области. Туберкулез и болезни легких. 2018;96(6):45–50. DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-6-45-50.

6. Keiser M. J., Roth B. L., Armbruster B. N., Ernsberger P., Irwin J. J., Shoichet B. K. Relating protein pharmacology by ligand chemistry. Nature Biotechnology. 2007;25(2):197–206. DOI: 10.1038/nbt1284.

7. Gaulton A., Hersey A., Nowotka M., Bento A. P., Chambers J., Mendez D., Mutowo P., Atkinson F., Bellis L. J., Cibrián-Uhalte E., Davies M., Dedman N., Karlsson A., Magariños M. P., Overington J. P., Papadatos G., Smit I., Leach A. R. The ChEMBL database in 2017. Nucleic Acids Research. 2017;45(D1):D945–D954. DOI: 10.1093/nar/gkw1074.

8. Nguyen K. T., Blum L. C., van Deursen R., Reymond J.-L., Classification of Organic Molecules by Molecular Quantum Numbers. ChemMedChem. 2009;4:1803–1805. DOI: 10.1002/cmdc.200900317.

9. Шилов Б. В., Савченко А. Ю. Изучение мишеней нового противотуберкулезного препарата группы диарилхинолинов тиозонида. Проблемы биологии и медицины. 2022;141(6.1):112–116.

10. Савченко А. Ю., Раменская Г. В., Кукес В. Г., Буренков М. С., Шилов Б. В. Комплексная оценка безопасности нового противотуберкулезного препарата из группы диарилхинолинов. Биомедицина. 2021;17(3):105–110. DOI: 10.33647/2074-5982-17-3-105-110.