Влияние на высвобождение размера частиц твердых дисперсных систем при проведении теста «Растворение»

Введение. Применение метода твердых дисперсных систем для увеличения растворимости липофильных активных фармацевтических субстанций является промышленно применимым при использовании разных технологий, но в литературных источниках недостаточно отражено влияние размера частиц на растворение данных систем в зависимости от метода.

Цель. Изучение влияния размера частиц аморфных твердых дисперсных систем «дарунавир – водорастворимый полимер», полученных методами удаления растворителя и экструзии горячего расплава, на растворение дарунавира в биологическом интервале рН 1,2; 4,5 и 6,8.

Материалы и методы. Аморфные твердые дисперсные системы получены двумя способами: удалением растворителя и экструзией горячего расплава. Аморфность определена методами рентгеновской порошковой дифракции и электронной микроскопией. Эффективность дисперсных систем сравнивали по результатам теста «Растворение» порошков, механически измельченных до одинакового размера частиц, в биологическом интервале рН. Концентрация дарунавира в растворе определена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с детектированием на диодной матрице.

Результаты и обсуждение. Наилучший результат показала твердая дисперсная система на основе полимера Eudragit® E PO с размером частиц D₉₀ менее 10 мкм. Увеличение концентрации дарунавира относительно кристаллической формы, соответствующей дарунавира этанолату, составило в средах растворения с рН 1,2; 4,5 и 6,8 соответственно 324, 2485 и 740 %.

Заключение. Способы получения твердых дисперсных систем, такие как удаление растворителя и экструзия горячего расплава, при одинаковом размере частиц не оказывают влияние на концентрацию АФС дарунавира в растворе в биологическом интервале рН при проведении теста «Растворение».

1. Lobo S. Is there enough focus on lipophilicity in drug discovery? Expert Opinion on Drug Discovery. 2020;15(3):261–263. DOI: 10.1080/17460441.2020.1691995.

2. Hamed R., Awadallah A., Sunoqrot S., Tarawneh O., Nazzal S., AlBaraghthi T., Sayyad J. A., Abbas A. pH-Dependent Solubility and Dissolution Behavior of Carvedilol—Case Example of a Weakly Basic BCS Class II Drug. AAPS PharmSciTech. 2016;17(2):418–426. DOI: 10.1208/s12249-015-0365-2.

3. Lust A., Laidmäe I., Palo M., Meos A., Aaltonen J., Veski P., Heinämäki J., Kogermann K. Solid-state dependent dissolution and oral bioavailability of piroxicam in rats. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013;48(1–2):47–54. DOI: 10.1016/j.ejps.2012.10.005.

4. Xie B., Liu Y., Li X., Yang P., He W. Solubilization techniques used for poorly water-soluble drugs. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2024;14(11):4683–4716. DOI: 10.1016/j.apsb.2024.08.027.

5. Vandana K.R., Prasanna Raju Y., Harini Chowdary V., Sushma M., Vijay Kumar N. An overview on in situ micronization technique – An emerging novel concept in advanced drug delivery. Saudi Pharmaceutical Journal. 2014;22(4):283–289. DOI: 10.1016/j.jsps.2013.05.004.

6. Zhang J., Guo M., Luo M., Cai T. Advances in the development of amorphous solid dispersions: The role of polymeric carriers. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2023;18(4):100834. DOI: 10.1016/j.ajps.2023.100834.

7. Budiman A., Lailasari E., Nurani N. V., Yunita E. N., Anastasya G., Aulia R. N., Novianty Lestari I., Subra L., Aulifa D. L. Ternary Solid Dispersions: A Review of the Preparation, Characterization, Mechanism of Drug Release, and Physical Stability. Pharmaceutics. 2023;15(8):2116. DOI: 10.3390/pharmaceutics15082116.

8. Saha U., De R., Das B. Interactions between loaded drugs and surfactant molecules in micellar drug delivery systems: A critical review. Journal of Molecular Liquids. 2023;382:121906. DOI: 10.1016/j.molliq.2023.121906.

9. Uttreja P., Karnik I., Youssef A. A. A., Narala N., Elkanayati R. M., Baisa S., Alshammari N. D., Banda S., Kumar Vemula S., Repka M. A. Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS): Transition from Liquid to Solid—A Comprehensive Review of Formulation, Characterization, Applications, and Future Trends. Pharmaceutics. 2025;17(1):63. DOI: 10.3390/pharmaceutics17010063.

10. Elsegaie D., El-Nabarawi M. A., Mahmoud H. A., Teaima M., Louis D. A Comparative Study on Cyclodextrin Derivatives in Improving Oral Bioavailability of Etoricoxib as a Model Drug: Formulation and Evaluation of Solid Dispersion-Based Fast-Dissolving Tablets. Biomedicines. 2023;11(9):2440. DOI: 10.3390/biomedicines11092440.

11. Bhujbal S. V., Mitra B., Jain U., Gong Y., Agrawal A., Karki S., Taylor L. S., Kumar S., Zhou Q. (T.) Pharmaceutical amorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021;11(8):2505–2536. DOI: 10.1016/j.apsb.2021.05.014.

12. Niazi S. K. Handbook of bioequivalence testing. 2nd Edition. Boca Raton: CRC Press; 2014. 2 ed. 838 p.

13. Reddy B. V. R., Jyothi G., Reddy B. S., Raman N. V. V. S. S., Reddy K. S. C., Rambabu C. Stability-Indicating HPLC Method for the Determination of Darunavir Ethanolate. Journal of Chromatographic Science. 2012;51(5):471–476. DOI: 10.1093/chromsci/bms165.

14. Fine-Shamir N., Dahan A. Methacrylate-Copolymer Eudragit EPO as a Solubility-Enabling Excipient for Anionic Drugs: Investigation of Drug Solubility, Intestinal Permeability, and Their Interplay. Molecular Pharmaceutics. 2019;16(7):2884–2891. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00057.

15. Frank D. S., Prasad P., Iuzzolino L., Schenck L. Dissolution Behavior of Weakly Basic Pharmaceuticals from Amorphous Dispersions Stabilized by a Poly(dimethylaminoethyl Methacrylate) Copolymer. Molecular Pharmaceutics. 2022;19(9):3304–3313. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.2c00456.

16. Habyalimana V., Kindenge Mbinze J., Yemoa A. L., Waffo C., Diallo T., Tshilombo N. K., Kadima Ntokamunda J.-L., Lebrun P., Hubert P., Djang'eing'a Marini R. Application of design space optimization strategy to the development of LC methods for simultaneous analysis of 18 antiretroviral medicines and 4 major excipients used in various pharmaceutical formulations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2017;139:8–21. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.02.040.

17. Son Y. J., Kim Y., Kim W. J., Jeong S. Y., Yoo H. S. Antibacterial Nanofibrous Mats Composed of Eudragit for pH-Dependent Dissolution. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;104(8):2611–2618. DOI: 10.1002/jps.24521.

18. Li Y., Zhou L., Zhang M., Li R., Di G., Liu H., Wu X. Micelles based on polyvinylpyrrolidone VA64: A potential nanoplatform for the ocular delivery of apocynin. International Journal of Pharmaceutics. 2022;615:121451. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121451.

19. Inam S., Irfan M., ul ain Lali N., Syed H. K., Asghar S., Khan I. U., Khan S.-U.-D., Iqbal M. S., Zaheer I., Khames A., Abou-Taleb H. A., Abourehab M. A. S. Development and Characterization of Eudragit® EPO-Based Solid Dispersion of Rosuvastatin Calcium to Foresee the Impact on Solubility, Dissolution and Antihyperlipidemic Activity. Pharmaceuticals. 2022;15(4):492. DOI: 10.3390/ph15040492.

20. Trenkenschuh E., Blattner S. M., Hirsh D., Hoffmann R., Luebbert C., Schaefer K. Development of Ternary Amorphous Solid Dispersions Manufactured by Hot-Melt Extrusion and Spray-Drying–Comparison of In Vitro and In Vivo Performance. Molecular Pharmaceutics. 2024;21(3):1309–1320. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00696.