Выбор полимерного носителя для создания твердой дисперсной системы диосмина методом экструзии горячего расплава

Введение. Крайне неудовлетворительные физико-химические и технологические свойства диосмина, входящего в состав ряда востребованных флебопротекторных лекарственных средств, становятся причиной увеличения терапевтической дозировки активного вещества в лекарственной форме и влияют на усложнение производственного процесса. С целью улучшения характеристик активной субстанции предложена технология создания твердых дисперсных систем методом экструзии горячего расплава. Особую значимость в контексте рассматриваемого подхода приобретает выбор эффективной полимерной матрицы.

Цель. Выбор и обоснование использования полимерного носителя из группы поливинилпирролидонов для создания твёрдой дисперсии диосмина методом экструзии горячего расплава.

Материалы и методы. Объект исследования: субстанция диосмина (субстанция-порошок, Chengdu Runde Pharmaceutical Co., Ltd., Китай). В качестве кандидатов для разработки твердых дисперсий с модельным соотношением АФС и носителя 1 : 99 выбраны два родственных гидрофильных полимера: сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом в соотношении 60 : 40 (ПВПВА) марки VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS PHARMA GmbH & Co. KG, Германия) и поливинилпирролидон марки Kollidon® K17 PF (BASF, США). Термические свойства АФС и полимеров-носителей исследовали с помощью синхронного термического анализа. Получение ТДС диосмина осуществляли с помощью двухшнекового лабораторного экструдера HAAKE™ MiniCTW (Thermo Fisher Scientific, Германия). Количественное содержание диосмина в составе твердых дисперсий определяли методом ВЭЖХ. Для оценки влияния процесса экструзии на функциональные характеристики образцов изучали технологические свойства АФС и измельченных твердых дисперсий. В том числе исследовали термические и структурные характеристики методами дифференциально-сканирующей калориметрии и ИК-Фурье-спектроскопии соответственно.

Результаты и обсуждение. Использование Kollidon® K17 в составе бинарных твердых дисперсий диосмина является неэффективным по причине повышенной вязкости расплава, наличия рисков образования неоднородной системы, а также потенциального ухудшения технологических свойств образцов относительно исходной микронизированной АФС. С учетом особенностей ведения процесса экструзии, а также принимая во внимание результаты оценки термических, структурных и технологических характеристик твердых дисперсных систем, сделан вывод об эффективности использования сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом. Рассматриваемая полимерная матрица позволяет обеспечить более однородное диспергирование и сплавление с диосмином наряду с тенденцией к возможной аморфизации действующего вещества, что позволит в том числе улучшить свойства его растворимости.

Заключение. Использование сополимера поливинилпирролидона с винилацетатом способствует улучшению неудовлетворительных характеристик микронизированной субстанции диосмина, что в перспективе позволит нивелировать отклонения в ходе процесса производства твердых лекарственных форм за счет снижения рисков пылеобразования, механических потерь в совокупности с обеспечением однородности дозирования.

1. Baylis R. A., Smith N. L., Klarin D., Fukaya E. Epidemiology and genetics of venous thromboembolism and chronic venous disease. Circulation research. 2021;128(12):1988–2002. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318322.

2. Benn S., Moore Z., Patton D., O'Connor T., Nugent L., Harkin D., Avsar P. What is the prevalence of chronic venous disease among health care workers? A scoping review. Interntional Wound Journal. 2023;20(9):3821–3839. DOI: 10.1111/iwj.14222.

3. Ortega M. A., Fraile-Martínez O., García-Montero C., Álvarez-Mon M. A., Chaowen C., Ruiz-Grande F., Pekarek L., Monserrat J., Asúnsolo A., García-Honduvilla N., Álvarez-Mon M., Bujan J. Understanding chronic venous disease: a critical overview of its pathophysiology and medical management. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(15):3239. DOI: 10.3390/jcm10153239.

4. De Maessener M. G., Kakkos S. K., Aherne T., Baekgaard N., Black S., Blomgren L., Giannoukas A., Gohel M., de Graaf R., Hamel-Desnos C., Jawien A., Jaworucka-Kaczorowska A., Lattimer C. R., Mosti G., Noppeney T., van Rijn M. J., Stansby G., Kolh P., Bastos Goncalves F., Chakfé N., Coscas R., de Borst G. J., Dias N. V., Hinchliffe R. J., Koncar I. B., Lindholt J. S., Trimarchi S., Tulamo R., Twine C. P., Vermassen F., Wanhainen A., Björck M., Labropoulos N., Lurie F., Mansilha A., Nyamekye I. K., Ramirez Ortega M., Ulloa J. H., Urbanek T., van Rij A. M., Vuylsteke M. E. Editor's Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the management of chronic venous disease of the lower limbs. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2022;63(2):184–267. DOI: 10.1016/j.ejvs.2021.12.024.

5. Головина В. И., Золотухин И. А. Применение диосминсодержащих препаратов в лечении хронических заболеваний вен. Лечебное дело. 2023;2:67–73. DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12881.

6. Gerges S. H., Wahdan S. A., Elsherbiny D. A., El-Demerdash E. Pharmacology of Diosmin, a Citrus Flavone Glycoside: An Updated Review. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2022;47:1–18. DOI: 10.1007/s13318-021-00731-y.

7. Богачев В. Ю., Болдин Б. В., Комов К. В., Дженина О. В. Фиксированные комбинации в фармакотерапии хронических заболеваний вен. Амбулаторная хирургия. 2024;21(2):44–51. DOI: 10.21518/akh2024-042.

8. Lurie F., Branisteanu D. E. Improving Chronic Venous Disease Management with Micronised Purified Flavonoid Fraction: New Evidence from Clinical Trials to Real Life. Clinical Drug Investigation. 2023;43(1):9–13. DOI: 10.1007/s40261-023-01261-y.

9. Данилова А. А., Гусев К. А., Маймистов Д. Н., Флисюк Е. В. Технология экструзии горячего расплава как современная стратегия улучшения биодоступности флавоноидов. Химико-фармацевтический журнал. 2024;58(2):26–35. DOI: 10.30906/0023-1134-2024-58-2-26-35.

10. Tong M., Wu X., Zhang S., Hua D., Li S., Yu X., Wang J., Zhang Z. Application of TPGS as an efflux inhibitor and a plasticizer in baicalein solid dispersion. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2022;168:106071. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.106071.

11. Wdowiak K., Pietrzak R., Tykarska E., Cielecka-Piontek J. Hot-Melt Extrusion as an Effective Technique for Obtaining an Amorphous System of Curcumin and Piperine with Improved Properties Essential for Their Better Biological Activities. Molecules. 2023;28(9):3848. DOI: 10.3390/molecules28093848.

12. Данилова А. А., Гусев К. А., Архипова Н. О., Данилов Л. Г., Вишняков Е. В., Маймистов Д. Н., Флисюк Е. В. Оценка влияния поливинилпирролидон-винилацетата на свойства кверцетина в составе бинарной твердой дисперсии, полученной методом экструзии горячего расплава. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2025;14(1):127–137. DOI: 10.33380/2305-2066-2025-14-1-1935.

13. LaFountaine J. S., Prasad L. K., Brough C., Miller D. A., McGinity J. W., Williams R. O. Thermal Processing of PVP- and HPMC-Based Amorphous Solid Dispersions. AAPS PharmSciTech. 2016;17:120–132. DOI: 10.1208/s12249-015-0417-7.

14. Гусев К. А., Алиев А. Р., Генералова Ю. Э., Аксенова Н. А., Речкалов Г. В., Маймистов Д. Н., Алексеева Г. М., Флисюк Е. В. Разработка состава и технологии получения аморфной твердой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):126–135. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1577.

15. Hemalatha G., Sreedevi A., Sruthi K. S., Swetha P. Development and optimization of a simple, robust RP-HPLC technique for analysis of diosmin and hesperidin using quality by design. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2024;14(3):95–101. DOI: 10.7324/JAPS.2024.162037.

16. Mathers A., Pechar M., Hassouna F., Fulem M. API solubility in semi-crystalline polymer: Kinetic and thermodynamic phase behavior of PVA-based solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2022;623:121855. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.121855.

17. Bühler V. Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmaceuticals: Povidone, Crospovidone and Copovidone. Berlin: Springer; 2005. 254 c.

18. Browne E., Worku Z. A., Healy A. M. Physicochemical Properties of Poly-Vinyl Polymers and Their Influence on Ketoprofen Amorphous Solid Dispersion Performance: A Polymer Selection Case Study. Pharmaceutics. 2020;12(5):433. DOI: 10.3390/pharmaceutics12050433.

19. Kapourani A., Vardaka E., Katopodis K., Kachrimanis K., Barmpalexis P. Crystallization tendency of APIs possessing different thermal and glass related properties in amorphous solid dispersions. International Journal of Pharmaceutics. 2020;579:119149. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119149.

20. Kanaze F. I., Kokkalou E., Niopas I., Georgarakis M., Stergiou A., Bikiaris D. Thermal analysis study of flavonoid solid dispersions having enhanced solubility. Journal of thermal analysis and calorimetry. 2006;83(2):283–290. DOI: 10.1007/s10973-005-6989-9.

21. Hess F., Kipping T., Weitschies W., Krause J. Understanding the Interaction of Thermal, Rheological, and Mechanical Parameters Critical for the Processability of Polyvinyl Alcohol-Based Systems during Hot Melt Extrusion. Pharmaceutics. 2024;16:472. DOI: 10.3390/pharmaceutics16040472.