Синтез и доказательство строения бис(4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов) с фениленовыми мостиками между гетероциклическими фрагментами

Введение. Исследование производных 1,3-оксазина играет ключевую роль в области химии гетероциклических соединений. Тем не менее в литературе отсутствует систематизированная информация о способах синтеза биспроизводных 1,3-оксазин-6-онов. Создание эффективных методов получения этих оксазинов, а также изучение их структуры, характеристик и биологической активности представляет собой многообещающее направление как для медицинской химии, так и для фармацевтической промышленности.

Цель. Разработать лабораторный способ получения бис(4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов) на основе реакции бензол-1,3-дикарбоксамида и бензол-1,4-дикарбоксамида с замещенными малонилхлоридами и доказать их строение с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) на ядрах ¹Н и ¹³С.

Материалы и методы. Спектры ¹H- и ¹³C-ЯМР были зарегистрированы на приборе Bruker AM-600 в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-d6), их обработка осуществлена с помощью программного обеспечения ACD/Labs. Мониторинг протекания реакций проведен с применением тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем TLC Silicagel 60 F₂₅₄ с использованием этилацетата в качестве элюента и детекцией в ультрафиолетовом (УФ) свете. Методика синтеза включала суспендирование 1 ммоль бензол-1,4-дикарбоксамда или бензол-1,3-дикарбоксамида в абсолютном 1,2-дихлорэтане, добавление 2,4 ммоль замещенного малонилхлорида и кипячение смеси в течение 15 ч. Конец реакции определен по отсутствию исходных диамидов в реакционной массе методом тонкослойной хроматографии.

Результаты и обсуждение. В результате исследования был разработан лабораторный метод синтеза бис(4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов) с фениленовыми мостиками между гетероциклическими фрагментами. Использование в качестве растворителя абсолютного 1,2-дихлорэтана позволило увеличить выход целевых соединений на 5–7 % и сократить время синтеза на 5 ч по сравнению с абсолютным бензолом. Строение синтезированных веществ было доказано спектроскопией ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹H и ¹³C. В спектрах полученных соединений присутствуют все характеристичные сигналы, соответствующие бис(4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онам).

Заключение. Разработан, реализован и оптимизирован лабораторный метод синтеза бис(4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов) на основе реакции бензол-1,3-дикарбоксамида и бензол-1,4-дикарбоксамида с монозамещенными малонилхлоридами. Целевые соединения были получены в абсолютном 1,2-дихлорэтане с выходом, близким к количественному. Это подтверждает эффективность разработанного подхода. Структура всех полученных бис(4-гидрокси-6Н-1,3-оксазин-6-онов) была достоверно установлена с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах ¹H и ¹³C.

1. Ansari N., Khodagholi F., Amini M. 2-Ethoxy-4,5-diphenyl-1,3-oxazine-6-one activates the Nrf2/HO-1 axis and protects against oxidative stress-induced neuronal death. European Journal of Pharmacology. 2011;658(2–3):84–90. DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.02.028.

2. Qamar R., Saeed A., Saeed M., Ashraf Z., Abbas Q., Hassan M., Albericio F. Synthesis, carbonic anhydrase inhibitory activity and antioxidant activity of some 1,3-oxazine derivatives. Drug Development Research. 2018;10:1–10. DOI: 10.1002/ddr.21464.

3. Zinad D. S., Mahal A., Mohapatra R. K., Sarangi A. K., Pratama M. R. F. Medicinal chemistry of oxazines as promising agents in drug discovery. Chemical Biology & Drug Design. 2019;(1):16–47. DOI: 10.1111/cbdd.13633.

4. Mathew B. P., Kumar A., Sharma S., Shukla P. K., Nath M. An eco-friendly synthesis and antimicrobial activities of dihydro-2H-benzo- and naphtho-1,3-oxazine derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010;45(4):1502–1507. DOI: 10.1016/j.ejmech.2009.12.058.

5. Chylińska J. B., Janowiec M., Urbański T. Antibacterial activity of dihydro-1,3-oxazine derivatives condensed with aromatic rings in positions 5, 6. British Journal of Pharmacology. 1971;43(3):649–657. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1971.tb07194.x.

6. Zinad D. S., Mahal A., Salman G. A. Synthesis and Antibacterial Activity of Novel 1,3-Oxazine Derivatives. Organic Preparations and Procedures International. 2021;53(6):578–584. DOI: 10.1080/00304948.2021.1975486.

7. Asif M., Imran M. Pharmacological profile of oxazine and its derivatives: a mini review. International Journal of New Chemistry. 2020;7(1):60–73. DOI: 10.22034/IJNC.2020.116058.1061.

8. Kusakabe Y., Nagatsu J., Shibuya M., Kawaguchi O., Hirose C., Shirato S. Minimycin, a new Antibiotic. The Journal of Antibiotics. 1972;25(1):44–47. DOI: 10.7164/antibiotics.25.44.

9. Levshukova P. O., Kolesnik D. A., Dosina M. O., Yakovlev I. P., Tunguskova L. A., Kuvaeva E. V., Semakova T. L., Ksenofontova G. V., Pokhodnya Yu. G. The reaction of 4-hydroxy-6Н-1,3-oxazin-6-ones with amidines – a route to access new 1,3,5-triazine derivatives. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2024;60(1/2):48-51. DOI: 10.1007/s10593-024-03292-5.

10. Dorokhov V. A., Bogdanov V. S., Gordeev M. F. 5-Acyl-4-amino-2-phenyl-1,3-oxazin-6-ones. Russian Chemical Bulletin. 1995;44(7):1276–1277. DOI: 10.1007/BF00700903.

11. Maier G., Schäfer U. Versuche zur Darstellung von Azacyclobutadienen. Liebigs Annalen der Chemie. 1980;13:798–813. DOI: 10.1002/anie.197404251.

12. Boger D. L., Wysocki R. J. A study of the scope of the [4 + 2] cycloaddition reactions of unactivated 1,3-oxazin-6-ones. The Journal of Organic Chemistry. 1989;54(3):714–718. DOI: 10.1021/jo00264a041.

13. Alajarín M., Vidal A., Sánchez-Andrada P., Tovar F., Ochoa G. Conversion of N-Acyl-4-acyloxy-β-lactams into 1,3-Oxazin-6-ones: Two Consecutive Pseudopericyclic Processes. Organic Letters. 2000;2(7):965–968. DOI: 10.1021/ol0056168.

14. Niu B., Jiang B., Yu L.-Z., Shi M. Base-promoted [3 + 3] cyclization of cyclopropenones and cyclopropenethiones with amides for the synthesis of 6H-1,3-oxazin-6-ones and 6H-1,3-thiazin-6-ones. Organic Chemistry Frontiers. 2018;8(5):1267–1271. DOI: 10.1039/C8QO00091C.

15. Zahedifar M., Sheibani H. Unexpected Products from Mesoionic 1,3-Thiazinium and Oxazinium Olates: A Novel Access to 3,5-Diaryl-1,3-thiazine-2,4,6-trione and Alkoxy-3,5-diphenyl-3H-1,3-oxazine-2,6-dione Derivatives. Australian Journal of Chemistry. 2014;67(9):1201–1204. DOI: 10.1071/CH14095.

16. Захс В. Э., Яковлев И. П., Ивин Б. А. Оксопроизводные 1,3-оксазинов (обзор). Химия гетероциклических соединений. 1987;11:1443–1462.

17. Комаров А. В., Яковлев И. П., Новиков Д. В., Захс В. Э. Реакции 2-стирил-5-метил(фенил)-4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов с некоторыми нуклеофильными реагентами. Журнал общей химии. 2003;73(12):2047–2052.

18. Ищенко Р. О., Яковлев И. П., Лалаев Б. Ю., Овсянникова Л. Н. Взаимодействие диамидов фталевых кислот с малонилдихлоридами – новый путь синтеза бис(4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-онов). Бутлеровские сообщения. 2012;29(3):63–65.