Изучение вопросов поддержания стабильности термочувствительных систем на основе полоксамеров при автоклавировании

Введение. Парентеральные и офтальмологические in-situ-системы должны быть стерильными. Выбор метода стерилизации – ключевой этап в разработке стерильных стимулочувствительных систем, так как неподходящий метод может привести к разрушению гелеобразующего полимера и активной субстанции и потере активности. К сожалению, стабильность термочувствительных систем на основе полоксамеров при стерилизации, а также способы их стабилизации с помощью протективных агентов изучены недостаточно.

Цель. Целью исследования было изучение стабильности систем на основе полоксамеров при автоклавировании, а также поиск и разработка методов их защиты от негативных последствий стерилизации.

Материалы и методы. В эксперименте использовали полоксамеры Kolliphor® P 407, Kolliphor® P 188, Kolliphor® P 338, Kollisolv® P 124 компании BASF (США), эмуксол-268, проксанол-168, предоставленные компанией АО «НИОПИК» (Россия). В качестве протективных агентов были выбраны динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) (ООО ПКФ «ХимАвангард», Россия) и ксилит (ООО «Компания «Сладкий мир», Россия). Образцы автоклавировали при температуре 121 °C в течение 20 мин. Оценка стабильности проводилась по показателям: внешний вид, рН, кинематическая вязкость и температура фазового перехода.

Результаты и обсуждение. Автоклавирование различных комбинаций полоксамеров оказало незначительное влияние на параметры стабильности составов. Добавление ЭДТА в высоких концентрациях приводило к увеличению вязкости, а также снижению рН и гелеобразующей способности составов. После стерилизации во всех образцах с ЭДТА наблюдалось образование осадка геля, однако в течение 5 дней исходный внешний вид составов восстанавливался. Остальные параметры оставались стабильными после автоклавирования. Добавление ксилита оказывало незначительное влияние на исходные показатели полоксамеров, и после стерилизации составы сохраняли стабильность.

Заключение. Результаты проведенных экспериментов показали, что автоклавирование – подходящий метод для стерилизации систем на основе различных комбинаций полоксамеров. Следует избегать добавления ЭДТА, особенно в высоких концентрациях, из-за негативного влияния на ключевые параметры in-situ-систем и риска образования осадка при автоклавировании. Ксилит не нарушает стабильность полоксамеров при стерилизации. В то же время необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциала ЭДТА и ксилита в качестве протективных агентов для стабилизации других стимулочувствительных систем.

1. Kolawole O. M., Cook M. T. In situ gelling drug delivery systems for topical drug delivery. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2023;184:36–49. DOI: 10.1016/j.ejpb.2023.01.007.

2. Gupta C., Juyal V., Nagaich U. Formulation, optimization, and evaluation of in-situ gel of moxifloxacin hydrochloride for ophthalmic drug delivery. International Journal of Applied Pharmaceutics. 2019;11(4):147–158. DOI: 10.22159/ijap.2019v11i4.30388.

3. Bakhrushina E. O., Mikhel I. B., Buraya L. M., Moiseev E. D., Zubareva I. M., Belyatskaya A. V., Evzikov G. Y., Bondarenko A. P., Krasnyuk Jr. I. I., Krasnyuk I. I. Implantation of in situ gelling systems for the delivery of chemotherapeutic agents. Gels. 2024;10(1):44. DOI: 10.3390/gels10010044.

4. Kumbhar A. B., Rakde A. K., Chaudhari P. D. In situ gel forming injectable drug delivery system. International Journal of Pharmarmaceutical Sciences and Research. 2013;4(2):597–609. DOI: 10.13040/IJPSR.0975-8232.4(2).597-09.

5. Бахрушина Е. О., Демина Н. Б., Шумкова М. М., Родюк П. С., Шуликина Д. С., Краснюк И. И. Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):54–63. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4-54-63.

6. Shaaban O. M., Fetih G. N., Abdellah N. H., Ismail S., Ibrahim M. A., Ibrahim E. A. Pilot randomized trial for treatment of bacterial vaginosis using in situ forming metronidazole vaginal gel. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2011;37(7):874–881. DOI: 10.1111/j.1447-0756.2010.01457.x.

7. Ruan H., Yu Y., Guo X., Jiang Q., Luo Y. The possibility of healing alveolar bone defects with simvastatin thermosensitive gel: in vitro/in vivo evaluation. Drug Design, Development and Therapy. 2018;12:1997–2003. DOI: 10.2147/DDDT.S163986.

8. Fakhari A., Subramony J. A. Engineered in-situ depot-forming hydrogels for intratumoral drug delivery. Journal of Controlled Release. 2015;220:465–475. DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.11.014.

9. Venkatesh M. P., Kumar T. P., Pai D. R. Targeted drug delivery of methotrexate in situ gels for the treatment of rheumatoid arthritis. Saudi Pharmaceutical Journal. 2020;28(12):1548–1557. DOI: 10.1016/j.jsps.2020.10.003.

10. Asasutjarit R., Thanasanchokpibull S., Fuongfuchat A., Veeranondha S. Optimization and evaluation of thermoresponsive diclofenac sodium ophthalmic in situ gels. International Journal of Pharmaceutics. 2011;411(1–2):128–135. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.03.054.

11. Soliman K. A., Ullah K., Shah A., Jones D. S., Singh T. R. R. Poloxamer-based in situ gelling thermoresponsive systems for ocular drug delivery applications. Drug Discovery Today. 2019;24(8):1575–1586. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.05.036.

12. Gupta H., Jain S., Mathur R., Mishra P., Mishra A. K., Velpandian T. Sustained ocular drug delivery from a temperature and pH triggered novel in situ gel system. Drug Delivery. 2007;14:507–515. DOI: 10.1080/10717540701606426.

13. Memisoglu-Bilensoy E., Hincal A. A. Sterile, injectable cyclodextrin nanoparticles: effects of gamma irradiation and autoclaving. International Journal of Pharmaceutics. 2006;311(1–2):203–208. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2005.12.013.

14. Burak J., Grela K. P., Pluta J., Karolewicz B., Marciniak D. M. Impact of sterilisation conditions on the rheological properties of thermoresponsive pluronic F-127-based gels for the ophthalmic use. Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research. 2018;75(2):471–481. DOI: 10.32383/appdr/146102.

15. Ferreira I., Marques A. C., Cardoso Costa P., Amaral M. H. Effects of steam sterilization on the properties of stimuli-responsive polymer-based hydrogels. Gels. 2023;9(5):385. DOI: 10.3390/gels9050385.

16. Beard M. C., Cobb L. H., Grant C. S., Varadarajan A., Henry T., Swanson E. A., Kundu S., Priddy L. B. Autoclaving of Poloxamer 407 hydrogel and its use as a drug delivery vehicle. Journal of Biomedical Materials Research Part B, Applied Biomaterials. 2021;109(3):338–347. DOI: 10.1002/jbm.b.34703.

17. Basumallick L., Ji J. A., Naber N., Wang Y. J. The fate of free radicals in a cellulose based hydrogel: detection by electron paramagnetic resonance spectroscopy. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009;98:2464–2471. DOI: 10.1002/jps.21632.

18. Ji J. A., Ingham E., Wang J. Y. Effect of EDTA and methionine on preventing loss of viscosity of cellulose-based topical gel. AAPS PharmSciTech. 2009;10(2):678–683. DOI: 10.1208/s12249-009-9258-6.

19. Liu F. F., Ji L., Zhang L., Dong X. Y., Sun Y. Molecular basis for polyol-induced protein stability revealed by molecular dynamics simulations. The Journal of chemical physics. 2010;132(22):225103. DOI: 10.1063/1.3453713.

20. Kumar V., Singh S. N., Kalonia D. S. Mechanism of stabilization of proteins by poly-hydroxy co-solvents: concepts and implications in formulation development. American Pharmaceutical Review. 2012;15(3):05–10.

21. Jarry C., Leroux J. C., Haeck J., Chaput C. Irradiating or autoclaving chitosan/polyol solutions: effect on thermogelling chitosan-β-glycerophosphate systems. Chemical & pharmaceutical bulletin. 2002;50(10):1335–1340. DOI: 10.1248/cpb.50.1335.

22. Bakhrushina E. O., Afonina A. M., Mikhel I. B., Demina N. B., Plakhotnaya O. N., Belyatskaya A. V., Krasnyuk I. I., Jr., Krasnyuk I. I. Role of sterilization on in situ gel-forming polymer stability. Polymers. 2024;16(20):2943. DOI: 10.3390/polym16202943.

23. Zarrintaj P., Jouyandeh M., Ganjali M. R., Hadavand B. S., Mozafari M., Sheiko S. S., Vatankhah-Varnoosfaderani M., Gutiérrez T. J., Saeb M. R. Thermo-sensitive polymers in medicine: A review. European Polymer Journal. 2019;117:402–423. DOI: 10.1016/j.eurpolymj.2019.05.024.

24. Yilmazer S., Schwaller D., Mésini P. J. Beyond Sol-Gel: Molecular Gels with Different Transitions. Gels. 2023;9(4):273. DOI: 10.3390/gels9040273.

25. Rao M. R., Gaikwad P., Misal P., Gandhi S. V. Phyto-cosmeceutical gel containing curcumin and quercetin loaded mixed micelles for improved anti-oxidant and photoprotective activity. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2024;237:113837. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2024.113837.

26. Rao M. R., Deshpande S., Deshpande P. Dapsone-Loaded Mixed Micellar Gel for Treatment OF Acne Vulgaris. AAPS PharmSciTech. 2023;24(5):109. DOI: 10.1208/s12249-023-02564-1.