Разработка технологии получения комбинированного гепатопротекторного средства

Введение. Одной из широких групп лекарств, применяемых в рамках комплексной терапии на разных стадиях поражения печени, являются гепатопротекторы. В клинической практике они применяются в виде отдельных препаратов или в комбинациях. Комбинированный препарат определяется как препарат, содержащий два или больше активных биологических вещества, которые действуют комплексно в организме человека при использовании для профилактики и лечения заболеваний или для восстановления и поддержания состояния здоровья. Комбинированные препараты применяются для повышения эффективности лечения, уменьшения побочных эффектов, упрощения приема лекарственных препаратов или помощи при одновременном лечении нескольких симптомов. Наиболее часто в комбинациях изучаются и применяются следующие хорошо известные гепатотропные средства: эссенциальные фосфолипиды, глицирризиновая кислота, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), силимарин. Следует отметить, что хотя фармакологическое действие УДХК и препаратов расторопши изучено хорошо, однако технологических исследований по созданию комбинированных лекарственных средств на их основе не проводилось.

Цель. Разработка технологии получения комбинированного гепатопротекторного средства в виде твердых кишечнорастворимых желатиновых капсул с гранулами, содержащими в качестве активных субстанций УДХК и сухой экстракт расторопши пятнистой в виде твердой дисперсной системы.

Материал и методы. В качестве субстанций в состав разрабатываемого комбинированного препарата гепатопротекторного действия входит УДХК и твердая дисперсная система сухого экстракта расторопши (ТДС СЭР). Твердые желатиновые кишечнорастворимые капсулы наполняли гранулами, содержащими ТДС СЭР и УДХК, с помощью настольной ручной капсулонаполняющей машинки ProFiller 3600, размер капсул – 2. Было наработано 3 серии твердых желатиновых капсул с гранулами ТДС СЭР и УДХК. Проведена стандартизация капсул в соответствии с Государственной фармакопеей Российской Федерации (ГФ РФ) XV издания, ОФС.1.4.1.0005 «Капсулы», по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флаволигнанов в пересчете на силибин, количественному содержанию УДХК, однородности массы, распадаемости и растворению.

Результаты и обсуждение. При разработке состава гранул с ТДС СЭР и УДХК методом влажной грануляции в качестве вспомогательных веществ использовали микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или крахмал как дезинтегратор, магния стеарат как лубрикант, в качестве связующего вещества – 5%-й водный раствор картофельного крахмала. Сравнивали полученные составы по показателям качества и по технологическим свойствам. Было установлено, что гранулы, в состав которых входит МКЦ, имеют лучшие технологические свойства: потерю в массе при высушивании, степень гигроскопичности, насыпную плотность, индекс Карра, коэффициент Хауснера, сыпучесть. Для капсул с гранулами ТДС СЭР и УДХК определены показатели качества, они стандартизованы в соответствии с ОФС «Капсулы» по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флавоноидов в пересчете на силибин, количественному содержанию УДХК, однородности массы дозированных лекарственных форм, распадаемости, растворению. При выполнении теста «Растворение» определяли высвобождение силибина и УДХК к 30, 45 и 60 мин. Высвобождение силибина контролировали спектрофотометрически при длине волны λ = 289 нм, высвобождение УДХК – методом ВЭЖХ в соответствии с фармакопеей США USP 44 – NF 39. Установлено, что за 45 мин высвободилось 89,0 ± 0,5 % силибина и 97,0 ± 0,3 % УДХК.

Заключение. Разработан состав гранул с ТДС СЭР и УДХК, где в качестве дезинтегранта использована МКЦ, лубриканта – магния стеарат, связующего вещества – 5%-й водный раствор картофельного крахмала. Определены технологические свойства гранул и показатели качества. Разработана технология получения кишечнорастворимых капсул, наполненных гранулами, содержащими ТДС СЭР и УДХК. Определены показатели качества, и капсулы стандартизованы по ОФС «Капсулы» по показателям: описанию, подлинности, количественному содержанию суммы флавоноидов в пересчете на силибин (методом УФ спектроскопии), количественному содержанию УДХК (методом ВЭЖХ), однородности массы дозированных лекарственных форм, распадаемости, растворению. Изучены профили высвобождения активной фармацевтической субстанции из кишечнорастворимых капсул и установлено, что к 45 мин высвободилось 89,0 ± 0,5 % суммы флаволигнанов в пересчете на силибин и 97,0 ± 0,3 % УДХК, что соответствует требованиям ГФ РФ XV.

1. Оковитый С. В., Райхельсон К. Л., Приходько В. А. Комбинированная гепатопротекторная фармакотерапия заболеваний печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;(7):5–20. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-203-7-5-20.

2. Pljevljakušic D., Bigović D., Janković T., Jelačić S., Šavikin K. Sandy Everlasting (Helichrysum arenarium (L.) Moench): Botanical, Chemical and Biological. Frontiers in Plant Science. 2018;9:1123. DOI: 10.3389/fpls.2018.01123.

3. Gillessen A., Schmidt H. H.-J. Silymarin as Supportive Treatment in Liver Diseases: A Narrative Review. Advances in Therapy. 2020;37(4):1279–1301. DOI: 10.1007/s12325-020-01251-y.

4. Aziz M., Saeed F., Ahmad N., Ahmad A., Afzaal M., Hussain S., Mohamed A. A., Alamri M. S., Anjum F. M. Biochemical profile of milk thistle (Silybum Marianum L.) with special reference to silymarin content. Food Science & Nutrition. 2020;9(1):244–250. DOI: 10.1002/fsn3.1990.

5. Chen Q., Hu A., Ma A., Jiang F., Xiao Y., Chen Y., Huang R., Yang T., Zhou J. Effectiveness of Prophylactic Use of Hepatoprotectants for Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury: A Population-Based Cohort Analysis Involving 6,743 Chinese Patients. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:813682. DOI: 10.3389/fphar.2022.813682.

6. Girish C., Pradhan S. C. Hepatoprotective activities of picroliv, curcumin, and ellagic acid compared to silymarin on carbon–tetrachloride–induced liver toxicity in mice. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2012;3(2):149–155. DOI: 10.4103/0976-500X.95515.

7. Torres González L., Waksman Minsky N., Muñoz Espinosa L. E., Salazar Aranda R., Pérez Meseguer J., Cordero Pérez P. In vitro assessment of hepatoprotective agents against damage induced by acetaminophen and CCl 4 . BMC Complementary and Alternative Medicine. 2017;17(1):39. DOI: 10.1186/s12906-016-1506-1.

8. Yang L., Liu Q., Zhang H., Wang Y., Li Y., Chen S., Song G., Ren L. Silibinin improves nonalcoholic fatty liver by regulating the expression of miR-122: An in vitro and in vivo study. Molecular Medicine Reports. 2021;23(5):335. DOI: 10.3892/mmr.2021.11974.

9. Ou Q., Weng Y., Wang S., Zhao Y., Zhang F., Zhou J., Wu X. Silybin Alleviates Hepatic Steatosis and Fibrosis in NASH Mice by Inhibiting Oxidative Stress and Involvement with the Nf–κB Pathway. Digestive Diseases and Sciences. 2018;63(12):3398–3408. DOI: 10.1007/s10620-018-5268-0.

10. Christodoulou E., Kechagia I.-A., Tzimas S., Balafas E., Kostomitsopoulos N., Archontaki H., Dokoumetzidis A., Valsami G. Serum and tissue pharmacokinetics of silibinin after per OS and I.V. administration to mice as a HP–β–CD lyophilized product. International Journal of Pharmaceutics. 2015;493(1–2):366–373. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2015.07.060.

11. Safarpour S., Safarpour S., Moghadamnia A. A., Kazemi S., Ebrahimpour A., Shirafkan F. The protective effects of silymarin nanoemulsion on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal toxicity in rats. Saudi Pharmaceutical Journal. 2023;31(8):101672. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.06.005.

12. Перес Б. А., Каухова И. Е., Тернинко И. И., Абросимова О. Н., Вишняков Е. В., Пивоварова Н. С. Разработка твердой дисперсионной системы сухого экстракта расторопши методом удаления растворителя. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2025;14(1):151–159. DOI: 10.33380/2305-2066-2025-14-1-1971.

13. Перес Б. А., Процюк А. П., Зеленцова А. Б., Каухова И. Е., Ароян М. В., Новикова Е. К. Разработка технологии получения фитосубстанции расторопши пятнистой плодов (Silybum marianum L.) в качестве компонента комплексной терапии заболеваний печени. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):101–110. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1582.

14. Sharma A., Nagalli S. Chronic Liver Diseases. Florida: Stat-Pearls Publishing; 2023.