Целевое метаболомное профилирование множественной миеломы: диагностика и оценка эффективности терапии

Введение. Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное заболевание плазматических клеток, характеризующееся выраженной гетерогенностью клинического течения и вариабельностью ответа на лечение. Метаболомный анализ, отражающий совокупность малых молекул в биологических жидкостях, открывает новые возможности для поиска диагностических и прогностических биомаркеров.

Цель. Оценить метаболомные профили пациентов с ММ и выявить метаболические маркеры, ассоциированные с эффективностью полихимиотерапии.

Материалы и методы. Исследование проводилось с сентября 2022 года по май 2025 года на базе кафедры госпитальной терапии № 1 Сеченовского Университета. Проведен целевой анализ метаболитов плазмы крови 29 пациентов с ММ до начала лечения и 30 здоровых добровольцев (контроль). Пациенты были разделены на группы с ответом и без ответа на основании результатов проведения трех курсов терапии первой линии по протоколу VCD.

Результаты и обсуждение. Обнаружены значительные различия в метаболомных профилях пациентов с ММ по сравнению с контрольной группой. У больных ММ отмечен повышенный катаболизм триптофана через кинурениновый путь (~41 % увеличение соотношения кинуренин/триптофан, ~80 % снижение уровня серотонина), изменения в метаболитах цикла мочевины и оксида азота (~28 % снижение аргинина, ~5,3-кратное увеличение асимметричного диметиларгинина), а также аминокислотный дисбаланс (снижение уровня серина, аспартата, BCAA) и значительное увеличение общего количества ацилкарнитинов (в ~1,4 раза выше, чем в контроле). Исходный метаболический профиль также отличался у пациентов с различными результатами лечения: до лечения у пациентов, у которых впоследствии наблюдался клинический ответ, были снижены уровни некоторых ацилкарнитинов и продуктов распада триптофана (например, антраниловой кислоты), в то время как у пациентов без ответа были снижены уровни 5-гидрокситриптофана, индол-3-молочной кислоты и гистидина.

Заключение. Метаболомный анализ выявил характерные метаболические изменения при ММ, отражающие активацию иммунометаболических путей (триптофан-кинурениновый путь, метаболизм аргинина) и нарушение регуляции энергии и аминокислот. Полученные результаты указывают на потенциальную прогностическую значимость метаболитов: ряд биомаркеров (например, производные триптофана, ацилкарнитины) может быть связан с чувствительностью к химиотерапии. Полученные данные открывают перспективы для дальнейших исследований метаболических подходов в мониторинге и терапии ММ.

1. Cowan A. J., Green D. J., Kwok M., Lee S., Coffey D. G., Holmberg L. A., Tuazon S., Gopal A. K., Libby E. N. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma. JAMA. 2022;327(5):464–477. DOI: 10.1001/jama.2022.0003.

2. Rodríguez-Lobato L. G., De Daniel A., Pereira A., Fernández De Larrea C., Tovar N., Cibeira M. T., Moreno D. F., Mateos J. M., Llobet N., Carcelero E., Munárriz D., Bladé J., Rosiñol L. Attrition rates and treatment outcomes in multiple myeloma: real-world data over a 40-year period. Blood Cancer Journal. 2025;15(1):103. DOI: 10.1038/s41408-025-01311-y.

3. Mohty M., Facon T., Malard F., Harousseau J.-L. A roadmap towards improving outcomes in multiple myeloma. Blood Cancer Journal. 2024;14(1):135. DOI: 10.1038/s41408-024-01115-6.

4. Zhao R., Xie Y., Yang B., Wang C., Huang Q., Han Y., Yang L., Yan S., Wang X., Fu C., Wu D., Wu X. Identification of metabolic biomarkers to predict treatment outcome and disease progression in multiple myeloma. American Journal of Cancer Research. 2020;10(11):3935–3946.

5. Nong S., Han X., Xiang Y., Qian Y., Wei Y., Zhang T., Tian K., Shen K., Yang J., Ma X. Metabolic reprogramming in cancer: Mechanisms and therapeutics. MedComm. 2023;4(2):e218. DOI: 10.1002/mco2.218.

6. Wei Y., Wang J., Chen F., Li X., Zhang J., Shen M., Tang R., Huang Z. Serum Abnormal Metabolites for Evaluating Therapeutic Response and Prognosis of Patients With Multiple Myeloma. Frontiers in Oncology. 2022;12:808290. DOI: 10.3389/fonc.2022.808290.

7. Steiner N., Müller U., Hajek R., Sevcikova S., Borjan B., Jöhrer K., Göbel G., Pircher A., Gunsilius E. The metabolomic plasma profile of myeloma patients is considerably different from healthy subjects and reveals potential new therapeutic targets. PLoS ONE. 2018;13(8):e0202045. DOI: 10.1371/journal.pone.0202045.

8. Markin P. A., Brito A., Moskaleva N., Lartsova E. V., Shpot Y. V., Lerner Y. V., Mikhajlov V. Y., Potoldykova N. V., Enikeev D. V., La Frano M. R., Appolonova S. A. Plasma metabolomic profile in prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer and associations with the prostate-specific antigen and the Gleason score. Metabolomics. 2020;16(7):74. DOI: 10.1007/s11306-020-01694-y.

9. Shestakova K. M., Moskaleva N. E., Boldin A. A., Rezvanov P. M., Shestopalov A. V., Rumyantsev S. A., Zlatnik E. Yu., Novikova I. A., Sagakyants A. B., Timofeeva S. V., Simonov Yu., Baskhanova S. N., Tobolkina E., Rudaz S., Appolonova S. A. Targeted metabolomic profiling as a tool for diagnostics of patients with non-small-cell lung cancer. Scientific Reports. 2023;13(1):11072. DOI: 10.1038/s41598-023-38140-7.

10. Sun Y., Zhang X., Hang D., Lau H. C.-H., Du J., Liu C., Xie M., Pan Y., Wang L., Liang C., Zhou X., Chen D., Rong J., Zhao Z., Cheung A. H.-K., Wu Y., Gou H., Wong C. C., Du L., Deng J., Hu Z., Shen H., Miao Y., Yu J. Integrative plasma and fecal metabolomics identify functional metabolites in adenoma-colorectal cancer progression and as early diagnostic biomarkers. Cancer Cell. 2024;42(8):1386–1400.E8. DOI: 10.1016/j.ccell.2024.07.005.

11. Fei F., Zheng M., Xu Z., Sun R., Chen X., Cao B., Li J. Plasma Metabolites Forecast Occurrence and Prognosis for Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Frontiers in Oncology. 2022;12:894891. DOI: 10.3389/fonc.2022.894891.

12. Varzieva V. G., Mesonzhnik N. V., Ilgisonis I. S., Belenkov Y. N., Kozhevnikova M. V., Appolonova S. A. Metabolomic biomarkers of multiple myeloma: A systematic review. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer. 2024;1879(5):189151. DOI: 10.1016/j.bbcan.2024.189151.

13. Asano A., Ri M., Masaki A., Maeda Y., Tachita T., Hirade K., Marumo Y., Nakashima T., Hagiwara S., Kinoshita S., Suzuki T., Narita T., Kusumoto S., Komatsu H., Inagaki H., Iida S. Aberrant tryptophan metabolism leads to unfavorable outcomes in lenalidomide-treated myeloma patients. Hematological Oncology. 2023;41(3):424–433. DOI: 10.1002/hon.3108.

14. León-Letelier R. A., Dou R., Vykoukal J., Sater A. H. A., Ostrin E., Hanash S., Fahrmann J. F. The kynurenine pathway presents multi-faceted metabolic vulnerabilities in cancer. Frontiers in Oncology. 2023;13:1256769. DOI: 10.3389/fonc.2023.1256769.

15. Ramji K., Grzywa T. M., Sosnowska A., Paterek A., Okninska M., Pilch Z., Barankiewicz J., Garbicz F., Borg K., Bany-Laszewicz U., Zerrouqi A., Pyrzynska B., Rodziewicz-Lurzynska A., Papiernik D., Sklepkiewicz P., Kedzierska H., Staruch A., Sadowski R., Ciepiela O., Lech-Maranda E., Juszczynski P., Mackiewicz U., Maczewski M., Nowis D., Golab J. Targeting arginase-1 exerts antitumor effects in multiple myeloma and mitigates bortezomib-induced cardiotoxicity. Scientific Reports. 2022;12(1):19660. DOI: 10.1038/s41598-022-24137-1.

16. Reinke J. G., Peng P., Petrusca D. N., Chaudhry K., Carlson L., Schorr C. R., Lee K. P. Role of Tryptophan Metabolizing Enzymes in Multiple Myeloma Survival. Blood. 2024;144(Supplement 1):3350. DOI: 10.1182/blood-2024-211044.

17. Gonsalves W. I., Broniowska K., Jessen E., Petterson X.-M., Bush A. G., Gransee J., Lacy M. Q., Hitosugi T., Kumar S. K. Metabolomic and Lipidomic Profiling of Bone Marrow Plasma Differentiates Patients with Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance from Multiple Myeloma. Scientific Reports. 2020;10(1):10250. DOI: 10.1038/s41598-020-67105-3.

18. Ray A., Song Y., Du T., Tai Y.-T., Chauhan D., Anderson K. C. Targeting tryptophan catabolic kynurenine pathway enhances antitumor immunity and cytotoxicity in multiple myeloma. Leukemia. 2020;34(2):567–577. DOI: 10.1038/s41375-019-0558-x.

19. Gouasmi R., Ferraro-Peyret C., Nancey S., Coste I., Renno T., Chaveroux C., Aznar N., Ansieau S. The Kynurenine Pathway and Cancer: Why Keep It Simple When You Can Make It Complicated. Cancers. 2022;14(11):2793. DOI: 10.3390/cancers14112793.

20. Sahm F., Oezen I., Opitz C. A., Radlwimmer B., von Deimling A., Ahrendt T., Adams S., Bode H. B., Guillemin G. J., Wick W., Platten M. The Endogenous Tryptophan Metabolite and NAD+ Precursor Quinolinic Acid Confers Resistance of Gliomas to Oxidative Stress. Cancer Research. 2013;73(11):3225–3234. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3831.

21. Han Y., Wang P., Guo Z., Xiang A., Cao S., Chen Y. TDO Target Inhibitor Research Progress Review. Journal of Biosciences and Medicines. 2025;13(03):356–368. DOI: 10.4236/jbm.2025.133027.

22. Paranthaman P., Veerappapillai S. Identification of putative Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) dual inhibitors for triple-negative breast cancer therapy. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2025;1–19. DOI: 10.1080/07391102.2024.2332509.

23. Giallongo C., Scandura G., Barbato A., La Spina E., Longhitano L., Zuppelli T., Dulcamare I., Parrinello N. L., Giallongo S., Polito F., Oteri R., Aguennouz M., Palumbo G. A., Lolicato M., Volti G. L., Di Raimondo F., Tibullo D., Romano A. Arginine Deprivation in Microenvironment Makes Multiple Myeloma Resistant to Proteasome Inhibitors Via Increased Lactate Release and Metabolic Rewiring. Blood. 2022;140(Supplement 1):7102–3. DOI: 10.1182/blood-2022-170276.

24. Wilcken D. E. L., Sim A. S., Wang J., Wang X. L. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) in vascular, renal and hepatic disease and the regulatory role of l-arginine on its metabolism. Molecular Genetics and Metabolism. 2007;91(4):309–317. DOI: 10.1016/j.ymgme.2007.04.017.

25. Yue L., Zeng P., Li Y., Chai Y., Wu C., Gao B. Nontargeted and targeted metabolomics approaches reveal the key amino acid alterations involved in multiple myeloma. PeerJ. 2022;10:e12918. DOI: 10.7717/peerj.12918.

26. Du H., Wang L., Liu B., Wang J., Su H., Zhang T., Huang Z. Analysis of the Metabolic Characteristics of Serum Samples in Patients With Multiple Myeloma. Frontiers in Pharmacology. 2018;9:884. DOI: 10.3389/fphar.2018.00884.

27. Guerreiro da Silva I. D. C., Valadares de Castro Levatti E., Pedroso A. P., Lobo Marchioni D. M., Ferreira Carioca A. A., Braga Colleoni G. W. Biochemical phenotyping of multiple myeloma patients at diagnosis reveals a disorder of mitochondrial complexes I and II and a Hartnup-like disturbance as underlying conditions, also influencing different stages of the disease. Scientific Reports. 2020;10(1):21836. DOI: 10.1038/s41598-020-75862-4.

28. Kuo T.-R., Chen C.-H. Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives. Biomarker Research. 2017;5(1):18. DOI: 10.1186/s40364-017-0097-4.

29. Chanukuppa V., More T. H., Taunk K., Taware R., Chatterjee T., Sharma S., Rapole S. Serum metabolomic alterations in multiple myeloma revealed by targeted and untargeted metabolomics approaches: a pilot study. RSC Advances. 2019;9(51):29522–29532. DOI: 10.1039/C9RA04458B.

30. Peng H., Wang Y., Luo W. Multifaceted role of branched-chain amino acid metabolism in cancer. Oncogene. 2020;39(44):6747–6756. DOI: 10.1038/s41388-020-01480-z.

31. Jung M. K., Okekunle A. P., Lee J. E., Sung M. K., Lim Y. J. Role of Branched-chain Amino Acid Metabolism in Tumor Development and Progression. Journal of Cancer Prevention. 2021;26(4):237–43. DOI: 10.15430/JCP.2021.26.4.237.

32. Wang J., Wang W., Zhu F., Duan Q. The role of branched chain amino acids metabolic disorders in tumorigenesis and progression. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022;153:113390. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113390.

33. McCann M. R., George De La Rosa M. V., Rosania G. R., Stringer K. A. L-Carnitine and Acylcarnitines: Mitochondrial Biomarkers for Precision Medicine. Metabolites. 2021;11(1):51. DOI: 10.3390/metabo11010051.

34. Lemons J. M. S., Conrad M., Tanes C., Chen J., Friedman E. S., Roggiani M., Curry D., Chau L., Hecht A. L., Harling L., Vales J., Kachelries K. E., Baldassano R. N., Goulian M., Bittinger K., Master S. R., Liu L., Wu G. D. Enterobacteriaceae Growth Promotion by Intestinal Acylcarnitines, a Biomarker of Dysbiosis in Inflammatory Bowel Disease. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 2024;17(1):131–48. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2023.09.005.

35. Flemming A. Tumour cell consumption of taurine exhausts CD8+ T cells. Nature Reviews Immunology. 2024;24(5):306–306. DOI: 10.1038/s41577-024-01032-6.

36. Lodi A., Tiziani S., Khanim F. L., Günther U. L., Viant M. R., Morgan G. J., Bunce C. M., Drayson M. T. Proton NMR-Based Metabolite Analyses of Archived Serial Paired Serum and Urine Samples from Myeloma Patients at Different Stages of Disease Activity Identifies Acetylcarnitine as a Novel Marker of Active Disease. PLoS ONE. 2013;8(2):e56422. DOI: 10.1371/journal.pone.0056422.

37. Falank C., Fairfield H., Farrell M., Reagan M. New Bone Cell Type Identified As Driver of Drug Resistance in Multiple Myeloma: The Bone Marrow Adipocyte. Blood. 2017;130:122. DOI: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.122.122.

38. Zhang Q., Zhao Q., Li T., Lu L., Wang F., Zhang H., Liu Z., Ma H., Zhu Q., Wang J., Zhang X., Pei Y., Liu Q., Xu Y., Qie J., Luan X., Hu Z., Liu X. Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity. Cell Metabolism. 2023;35(6):943–960.E9. DOI: 10.1016/j.cmet.2023.04.015.

39. Bender M. J., McPherson A. C., Phelps C. M., Pandey S. P., Laughlin C. R., Shapira J. H., Medina Sanchez L., Rana M., Richie T. G., Mims T. S., Gocher-Demske A. M., Cervantes-Barragan L., Mullett S. J., Gelhaus S. L., Bruno T. C., Cannon N., McCulloch J. A., Vignali D. A. A., Hinterleitner R., Joglekar A. V., Pierre J. F., Lee S. T. M., Davar D., Zarour H. M., Meisel M. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell. 2023;186(9):1846–1862.e26. DOI: 10.1016/j.cell.2023.03.011.

40. Kumar N., Rachagani S., Natarajan G., Crook A., Gopal T., Rajamanickam V., Kaushal J. B., Nagabhishek S. N., Powers R., Batra S. K., Saraswathi V. Histidine Enhances the Anticancer Effect of Gemcitabine against Pancreatic Cancer via Disruption of Amino Acid Homeostasis and Oxidant—Antioxidant Balance. Cancers. 2023;15(9):2593. DOI: 10.3390/cancers15092593.

41. Huang Y., Snuderl M., Jain R. K. Polarization of Tumor-Associated Macrophages: A Novel Strategy for Vascular Normalization and Antitumor Immunity. Cancer Cell. 2011;19(1):1–2. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.01.005.

42. Frezza C. Histidine metabolism boosts cancer therapy. Nature. 2018;559(7715):484–485. DOI: 10.1038/d41586-018-05573-4.

43. Kanarek N., Keys H. R., Cantor J. R., Lewis C. A., Chan S. H., Kunchok T., Abu-Remaileh M., Freinkman E., Schweitzer L. D., Sabatini D. M. Histidine catabolism is a major determinant of methotrexate sensitivity. Nature. 2018;559(7715):632–636. DOI: 10.1038/s41586-018-0316-7.

44. Pan Y., Deng L., Wang H., He K., Xia Q. Histidine-rich glycoprotein (HRGP): Pleiotropic and paradoxical effects on macrophage, tumor microenvironment, angiogenesis, and other physiological and pathological processes. Genes & Diseases. 2022;9(2):381–392. DOI: 10.1016/j.gendis.2020.07.015.

45. Nishimura Y., Wake H., Teshigawara K., Wang D., Sakaguchi M., Otsuka F., Nishibori M. Histidine-rich glycoprotein augments natural killer cell function by modulating PD-1 expression via CLEC-1B. Pharmacology Research & Perspectives. 2019;7(3):e00481. DOI: 10.1002/prp2.481.