Эффективность производного этилметилгидроксипиридина сукцината на модели интермиттирующей гипоксии в сравнении с референтным препаратом

Введение. Интермиттирующая гипоксия (ИГ) способствует свободнорадикальному окислению кислорода, что может предшествовать многим заболеваниям. Снижение физической активности, ишемические процессы в органах и нарушения на клеточном уровне, могут быть следствием прерывистой гипоксии. Актуальным является поиск потенциальных ЛС для коррекции данного процесса.

Цель. Сравнительное изучение эффективности активного метаболита этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) – этилметилсульфапиридина (ЭМСП), с нативной молекулой на модели ИГ у мышей.

Материалы и методы. Введение исследуемых объектов осуществляли внутрибрюшинно в течение 14 дней – ЭМСП вводили в дозе 85 мг/кг, Мексидол® – в дозе 100 мг/кг. Длительную интермиттирующую гипоксию воспроизводили путем помещения животных в мембранный гипоксикатор. Устанавлен следующий режим в течение 14 дней: 6 % – содержание кислорода в гипоксической камере, продолжительность – 6 часов. Оценивали влияние препарата на динамическую нагрузку (тест «сила хвата»), параметры дыхания (показатели плетизмографа), поведенческие и когнитивные показатели (тесты «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт»), частоту сердечных сокращений и насыщение венозной крови кислородом, а также изучали потенциальный механизм действия методом ПЦР realtime.

Результаты и обсуждение. Было выявлено, что ЭМСП проявлял эффективность по параметрам плетизмографии, в частности помогал адаптироваться организму к хроническому гипоксическому воздействию, что выражалось в значимых отличиях по показателям вдоха и выдоха от контрольной группы. Исследование поведенческих и когнитивных состояний выявили наличие тревожности, снижение исследовательской активности и увеличение подвижности животных во всех группах. У животных, которым вводили ЭМСП и Мексидол® данные параметры были менее выражены, чем в контрольной группе. Была отмечена тенденция к увеличению экспрессии гена, влияющего на комплекс убихинол-цитохром с-редуктазы, являющимся частью митохондриального дыхания.

Заключение. Согласно результатам исследования, ЭМСП продемонстрировал защитные свойства, сравнимые с нативной молекулой ЭМГПС. Также была выявлена тенденция к усилению стимуляции гена UQCRC2 на фоне введения ЭМСП по сравнению с ЭМГПС.

1. Kim A. E., Shustov E. B., Tsygan V. N., Belykh M. A., Okovityy S. V., Selizarova N. O., Napalkova S. M., Katkova E. B., Korablev R. V. Metabolic effects of long-term exposure to wave-like oxygen fasting of moderate severity. Russian Biomedical Research. 2023;8(2):4–11. DOI: 10.56871/RBR.2023.46.59.001.

2. Badran M., Gozal D. Intermittent Hypoxia as a Model of Obstructive Sleep Apnea. Sleep Medicine Clinics. 2025;20(1):93–102. DOI: 10.1016/j.jsmc.2024.10.009.

3. Burchakov D. I., Mayorov A. Yu. Intermittent hypoxia due to sleep apnea syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2017;117(10):16–21. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro201711710116-21.

4. Soukhova G. K., Nozdrachev A. D. Neonatal intermittent hypoxia and age-related changes in control of cardiovascular function. Biological Communications. 2008;4:132–136. (In Russ.)

5. Misnikova I. V. Sleep apnea in endocrine disorders. Almanac of Clinical Medicine. 2016;44(4):493–500. (In Russ.) DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-4-493-500.

6. Gong L.-J., Wang X.-Y., Gu W.-Y., Wu X. Pinocembrin ameliorates intermittent hypoxia-induced neuroinflammation through BNIP3-dependent mitophagy in a murine model of sleep apnea. Journal of Neuroinflammation. 2020;17(1):337. DOI: 10.1186/s12974-020-02014-w.

7. Punina A. A., Gribova N. P. Nocturnal intermittent hypoxia role in the development of cognitive disorders in patients with chronic cerebral ischemia. RMJ. 2024;4:18–22. (In Russ.)

8. Lavie L. Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia – Revisited – The bad ugly and good: implications to the heart and brain. Sleep Medicine Reviews. 2015;20:27–45. DOI: 10.1016/j.smrv.2014.07.003.

9. Liu X., Ma Y., Ouyang R., Zeng Z., Zhan Z., Lu H., Cui Y., Dai Z., Luo L., He C., Li H., Zong D., Chen Y. The relationship between inflammation and neurocognitive dysfunction in obstructive sleep apnea syndrome. Journal of Neuroinflammation. 2020;17(1):229. DOI: 10.1186/s12974-020-01905-2.

10. Uchiyama T., Ota H., Ohbayashi C., Takasawa S. Effects of Intermittent Hypoxia on Cytokine Expression Involved in Insulin Resistance. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(23):12898. DOI: 10.3390/ijms222312898.

11. Jędrejko K., Catlin O., Stewart T., Muszyńska B. Mexidol, Cytoflavin, and succinic acid derivatives as antihypoxic, anti-ischemic metabolic modulators, and ergogenic aids in athletes and consideration of their potential as performance enhancing drugs. Drug Testing and Analysis. 2024;16(12):1436–1467. DOI: 10.1002/dta.3655.

12. Voronina T. A., Litvinova S. A., Gladysheva N. A., Shulyndin A. V. The known and new ideas about the mechanism of action and the spectrum of effects of Mexidol. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatr. 2025;125(5):22–30. DOI: 10.17116/jnevro202512505122.

13. Voznyuk I. A., Kolomentsev S. V., Morozova E. M. The impact of therapy with Mexidol on neurological deficit and functional outcome in patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(12 vyp. 2):49–60. DOI: 10.17116/jnevro202312312249.

14. Smirnova K. V., Gildikov D. I. Comparative efficacy of antioxidant drugs in an in vitro experiment. Russian Veterinary Journal. 2021;2:37–40.

15. Ivkin D. Yu., Sukhanov D. S., Plisko G. A., Ivkina A. S., Krasnova M. V., Titovich I. A., Semivelichenko E. D., Stepanova I. L., Il’nickij V. P., Karpov A. A., Okovityi S. V., Karshin A. V. Antihypoxic activity of various ethylmethylhydroxypyridine salts. Molecular medicine. 2020;18(4):36–41. (In Russ.) DOI: 10.29296/24999490-2020-04-05.

16. Plisko G. A. Nogaeva U. V., Semivelichenko E. D., Ivkin D. Yu., Titovich I. A., Flisyuk E. V., Demakova N. V., Ivkina A. S. Comparative efficacy of ethylmethylhydroxypyridine succinate derivatives in acute CCl 4 intoxication. Laboratory Animals for Science. 2021;2:3–9. (In Russ.) DOI: 10.29296/2618723X-2021-02-01.

17. Bannow L. I., Bonaterra G. A., Bertoune M., Maus S., Schulz R., Weissmann N., Kraut S., Kinscherf R., Hildebrandt W. Effect of chronic intermittent hypoxia (CIH) on neuromuscular junctions and mitochondria in slow- and fast-twitch skeletal muscles of mice—the role of iNOS. Skeletal Muscle. 2022;12:6. DOI: 10.1186/s13395-022-00288-7.

18. Andreeva N. N. Experimental and clinical aspects of the use of mexidol in hypoxia. Medical almanac. 2009;4:193–197. (In Russ.)

19. Ivanova E. A., Vasilchuk A. G., Matyushkin A. I., Voronina T. A. Effect of multiple-dose regimens of cyclooxygenase inhibitors and their combinations with mexidol on behavior in mature rats. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(1):33–40. (In Russ.) DOI: 10.37489/2587-7836-2023-1-33-40.

20. Avdeeva N. V. A study of neuroprotective properties of the MGLUR4 receptor agonist – ZC64-0001 in comparison with Mexidol. Research Results in Biomedicine. 2020;6(2):219–226. (In Russ.) DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-2-0-6.

21. Bezawork-Geleta A., Rohlena J., Dong L., Pacak K., Neuzil J. Mitochondrial complex II: at the crossroads. Trends in Biochemical Sciences. 2017;42(4):312–325. DOI: 10.1016/j.tibs.2017.01.003.

22. Wang D.-W., Su F., Zhang T., Yang T.-C., Wang H.-Q., Yang L.-J., Zhou F.-F., Feng M.-H. The miR-370/UQCRC2 axis facilitates tumorigenesis by regulating epithelial-mesenchymal transition in Gastric Cancer. Journal of Cancer. 2020;11(17):5042–5055. DOI: 10.7150/jca.45553.

23. Bu L., Zhang L., Wang X., Du G., Wu R., Liu W. Association between NDUFS1 from urinary extracellular vesicles and decreased differential renal function in children with ureteropelvic junction obstruction. BMC Nephrology. 2024;25(1):158. DOI: 10.1186/s12882-024-03592-0.

24. Weidner L. D., Kannan P., Mitsios N., Kang S. J., Hall M. D., Theodore W. H., Innis R. B., Mulder J. The expression of inflammatory markers and their potential influence on efflux transporters in drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy tissue. Epilepsia. 2018;59(8):1507–1517. DOI: 10.1111/epi.14505.